随着成人疾病胎儿来源学说的提出,越来越多的证据显示,胎儿期宫内不良环境,如糖皮质激素暴露等,可使得胎儿在成年后罹患抑郁症等神经精神疾患的风险大大增加。但这其中的机制目前还未阐明。近年来的研究表明,线粒体功能紊乱可能参与了抑郁症的发生发展。因此,在本文中,我们研究妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致后代抑郁样行为的线粒体等相关机制,并进一步探究了运动对此的影响。论文的第一部分,我们着重研究了妊娠期母体暴露过量糖皮质激素对子代抑郁样行为的影响;从线粒体功能、神经元数量及神经纤维结构等角度,研究了妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为的内在机制。在论文的第二部分,我们研究了幼年期运动对妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为的影响;在此基础上,进一步探讨其可能的线粒体功能、神经系统结构和功能等机制。我们实验室前期发现,妊娠期母体暴露过量糖皮质激素可以导致子代血清皮质酮水平增高并出现抑郁样行为,且这些改变通过母系途径传递到子二代。因此,在本论文的第三部分,我们研究了妊娠期母体血清高皮质酮的状态对子代抑郁样行为的影响及其可能的胎盘相关的机制。结果:一、线粒体在妊娠期母体暴露高糖皮质激素所致子代抑郁样行为中的作用。(一)我们通过强迫游泳实验和糖水偏好实验等经典检测动物抑郁样行为的实验证实,妊娠期母体暴露糖皮质激素后,子一代呈现出抑郁样行为。1.妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代在强迫游泳实验中,不动时间显著延长。2.妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代在糖水偏好实验中糖水消耗占比显著降低。(二)妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中活神经元数量减少。(三)妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中多个线粒体相关基因表达发生改变。我们应用全基因组表达谱分析技术发现妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中多个线粒体相关基因表达发生改变,包括UCP3显著上调,slc25a21显著下调,idh2显著下调等。(四)妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中线粒体功能和形态均发生改变。1.与对照组相比,妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中ATP生成量显著降低ROS生成量显著升高,膜电位显著降低,提示我们线粒体功能发生紊乱。2.在电子显微镜下观察,妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中线粒肿胀,有的膜崩解。(五)我们通过电镜观察发现妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中髓鞘形态发生了改变。(六)通过侧脑室注射线粒体特异性ROS清除剂mito TEMPO能显著改善妊娠期母体暴露糖皮质激素导致的子一代抑郁样行为,但是通过腹腔注射mito TEMPO没有作用。1.经侧脑室注射mito TEMPO后,dex组子一代在强迫游泳实验中,不动时间显著降低。2.经侧脑室注射mito TEMPO后,dex组子一代在糖水偏好实验中糖水消耗占比显著升高。二、跑台运动对妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为的影响。(一)跑台运动能显著改善妊娠期母体暴露糖皮质激素导致的子一代抑郁样行为。1.dex组子一代在为期4周的跑台跑台运动后在强迫游泳实验中,不动时间显著降低。2.dex组子一代在为期4周的跑台跑台运动后在糖水偏好实验中糖水消耗占比显著升高。(二)跑台运动能增加妊娠期母体暴露糖皮质激素后子一代海马中活神经元数量。(三)跑台运动能改善妊娠期母体暴露糖皮质激素所致子一代海马中线粒体功能和形态发生的改变。1.dex组子一代在为期4周的跑台跑台运动后海马中ATP生成量显著降低ROS生成量显著升高,膜电位显著降低,提示我们线粒体紊乱的功能得到改善。2.在电子显微镜下观察,dex组子一代在为期4周的跑台跑台运动后线粒体结构更加完整。(四)跑台运动能部分逆转妊娠期母体暴露糖皮质激素导致的子一代海马中髓鞘形态改变。三、雌性子一代高糖皮质激素在妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为代际传递中的作用。(一)母鼠皮下包埋皮质酮缓释剂能诱导子代出现抑郁样行为。(二)母鼠皮下包埋皮质酮缓释剂后子一代海马脑区中线粒体功能发生异常。(三)母鼠皮下包埋皮质酮缓释剂后子一代胎盘中11β-HSD2酶表达量显著降低而11β-HSD1型酶的表达无显著变化。结论:一、妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为可能与子代海马脑区中线粒体功能受损有关。二、跑台运动可以有效改善妊娠期母体暴露过量糖皮质激素所致子代抑郁样行为,并且可以改善子代海马脑区中线粒体功能。三、母鼠皮下包埋皮质酮缓释剂可导致子代出现抑郁样行为,且海马脑区中线粒体功能异常;其子代胎盘11β-HSD2的表达下降。