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目的观察大气PM2.5暴露对高脂饮食大鼠仔鼠认知功能的影响,从Nrf2信号通路探讨PM2.5暴露对高脂饮食大鼠仔鼠认知功能损伤的分子机制,揭示PM2.5和高脂饮食联合暴露对仔鼠认知功能、Nrf2信号通路关键分子影响的交互作用。方法选择健康成年SPF级SD大鼠,雌雄2:1交配,孕鼠随机分为对照组（CC组,普通饮食）,高脂饮食组（HFD组,高脂饮食）,PM2.5低暴露组(L-PM2.5组,普通饮食),PM2.5高暴露组(H-PM2.5组,普通饮食),高脂饮食+PM2.5低暴露组(HFD+L-PM2.5组),高脂饮食+PM2.5高暴露组(HFD+H-PM2.5组)。采用细颗粒物实时染毒系统对母鼠及其仔鼠进行PM2.5染毒,低、高浓度分别约为室外环境PM2.5的2倍、4倍。PM2.5染毒母鼠从孕0日开始实时暴露于PM2.5浓缩的暴露仓中,每天5h,每周5d,至仔鼠出生后21天（Postnatal day,PND21）,断乳后仔鼠继续暴露至PND42、PND60。CC组、HFD组母鼠及仔鼠饲养于洁净室内,PM2.5染毒母鼠及仔鼠每天非染毒期间亦饲养于洁净室内。断乳后各组仔鼠均给予普通饮食。记录仔鼠张耳、门齿萌出、开眼、被毛长齐的时间以及体重变化;仔鼠分别于PND21、PND42、PND60进行水迷宫实验和旷场试验;检测各阶段仔鼠血清和海马组织中SOD活力和MDA含量;RT-qPCR法测定海马组织中Nrf2、HO-1及NQO1 mRNA表达水平,Western-blot法测定海马组织中总蛋白Nrf2、核蛋白Nrf2、HO-1和NQO1的蛋白表达水平。结果1染毒期间（2018年3月26日至2018年7月5日）洁净室、室外及低、高PM2.5染毒浓度分别为（3.53±1.73）、（60.59±21.37）、（127.38±43.16）、（256.45±81.34）μg/m3。2 PM2.5延长仔鼠开眼时间,HFD延长仔鼠被毛长齐时间（P<0.05）;与CC组比,L-PM2.5组、H-PM2.5组PND14、PND21雌雄仔鼠体重降低,而HFD+L-PM2.5组PND14、PND21雌雄仔鼠体重增加（P<0.05）。3在定位航行实验中,与CC组比,HFD+H-PM2.5组PND42雄性仔鼠训练第4天逃避潜伏期升高（P<0.05）;与CC、HFD组比,HFD+H-PM2.5组PND60雄性仔鼠训练第4天逃避潜伏期升高（P<0.05）。在空间探索实验中,PM2.5减少PND21雄性仔鼠穿越平台次数和PND60雄性仔鼠目标象限时间,HFD减少PND42雄性仔鼠目标象限时间（P<0.05）。在旷场试验中,HFD降低PND21雌雄仔鼠运动总距离,PM2.5和HFD减少PND21雄性仔鼠中央区停留时间,HFD减少PND42雄性仔鼠进入中央区次数（P<0.05）。4 PND21、PND42、PND60雌雄仔鼠HFD+L-PM2.5和HFD+H-PM2.5组细胞排列紊乱,周围间隙明显增大,着色浅,形态改变,大部分核固缩,可见空泡样变化。5 PM2.5降低PND21、PND60雄性仔鼠海马组织SOD活力,HFD降低PND21雄性仔鼠海马组织SOD活力（P<0.05）。6 PM2.5和HFD对PND42雄性仔鼠海马组织NQO1 mRNA表达水平存在协同作用,与CC、L-PM2.5组比,H-PM2.5组雄性仔鼠海马组织NQO1 mRNA表达水平升高（P<0.05）。7 PM2.5和HFD对PND21雄性仔鼠海马组织NQO1及雌性仔鼠海马组织总蛋白和核蛋白Nrf2、HO-1蛋白表达水平存在协同作用,对PND42雄性仔鼠海马组织总蛋白Nrf2、NQO1及雌雄仔鼠海马组织HO-1蛋白表达水平存在协同作用,但对PND60雄性仔鼠海马组织核蛋白Nrf2及雌雄仔鼠海马组织HO-1蛋白表达水平存在拮抗作用（P<0.05）。与CC组比,H-PM2.5组PND21雄性仔鼠海马组织NQO1及PND42、PND60雄性仔鼠海马组织核蛋白Nrf2、HO-1蛋白表达水平升高,而PND60雌性仔鼠海马组织HO-1蛋白表达水平降低（P<0.05）;与HFD组比,HFD+H-PM2.5组PND21雌性仔鼠海马组织总蛋白Nrf2、HO-1及PND42雄性仔鼠海马组织总蛋白Nrf2蛋白表达水平升高,而PND42、PND60雌性仔鼠海马组织HO-1蛋白表达水平降低（P<0.05）;与L-PM2.5组比,HFD+L-PM2.5组PND21雌性仔鼠、PND42雄性仔鼠海马组织总蛋白Nrf2、HO-1、NQO1蛋白表达水平升高,而PND42雌性仔鼠海马组织HO-1和PND60雄性仔鼠海马组织核蛋白Nrf2蛋白表达水平下降（P<0.05）;与H-PM2.5组比,HFD+H-PM2.5组PND21雄性仔鼠海马组织总蛋白和核蛋白Nrf2及PND42雄性仔鼠海马组织HO-1蛋白表达水平升高（P<0.05）。结论1 PM2.5和HFD联合暴露比单独暴露易损伤雄性仔鼠认知功能。2 PM2.5和HFD对大鼠仔鼠海马组织Nrf2信号通路相关基因和蛋白表达存在协同作用。3Nrf2信号通路通过上调下游靶基因HO-1和NQO1的表达,可以在一定程度上控制PM2.5和HFD引起的氧化应激反应。图6幅;表39个;参101篇。