【摘 要】
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泛素特异性蛋白酶7(USP7)是在所有真核生物中发现的去泛素化酶,可从蛋白质中去除泛素分子并逆转泛素介导的过程。USP7因其通过USP7-MDM2-p53通路与肿瘤抑制因子鼠双分钟2(MDM2)和p53蛋白相互作用而闻名。该网络在控制细胞生长、凋亡、细胞增殖、免疫反应和细胞周期进程的p53蛋白的调节中起着至关重要的作用.USP7和MDM2水平的过度表达似乎会诱导p53失活并促进肿瘤发生。USP7抑
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泛素特异性蛋白酶7(USP7)是在所有真核生物中发现的去泛素化酶,可从蛋白质中去除泛素分子并逆转泛素介导的过程。USP7因其通过USP7-MDM2-p53通路与肿瘤抑制因子鼠双分钟2(MDM2)和p53蛋白相互作用而闻名。该网络在控制细胞生长、凋亡、细胞增殖、免疫反应和细胞周期进程的p53蛋白的调节中起着至关重要的作用.USP7和MDM2水平的过度表达似乎会诱导p53失活并促进肿瘤发生。USP7抑制导致USP7抑制剂的广泛发展,其可以诱导MDM2去泛素化和p53再激活,导致癌细胞的细胞周期停滞和凋亡。因此,在过去的三十年里,USP7抑制剂一直处于治疗发展的前沿,尤其是在癌症治疗方面。目前的工作重点是合成和评估新的基于嘧啶酮的USP7抑制剂,该抑制剂含有与4-羟基哌啶核结合的嘧啶-4(3H)-环。通过使用分子对接Autodock 4.0,设计、合成和评估了对USP7显示出良好潜在抑制活性的新类似物。研究工作总结如下:1.选择化合物2-1作为先导化合物,结构修饰主要集中在嘧啶-4(3H)-one环的C-6位和哌啶环的N-1位。Suzuki偶联技术在嘧啶-4(3H)-环的C-6位进行亲核取代,并加入乙苯环(2-6)或甲氧基苯环(2-7)。2.哌啶环的N-1被两种不同类型修饰:(i)酰胺键的侧链通过羧酸衍生物的加成连接得到中间体(2-9a~2-9d)和(ii)该类抑制剂首先引入氨基甲酰基环、草酰氯和芳香胺衍生物或取代苯胺衍生物,通过一锅法合成得到化合物2-9e~2-9j。3.最后一步是通过亲核取代机理进行环氧化物开环反应。因此,2-6或2-7与中间体2-9a~2-9j反应得到Ⅰ系列(Ⅰ-1~Ⅰ-10)和Ⅱ系列(Ⅱ-1~Ⅱ-10)目标化合物。1H NMR、13C NMR和MS分析用于表征所有合成的化合物。4.评估目标化合物对USP7催化结构域的活性。与对照药物相比,所有具有氨基甲酰基键的化合物在50 μM的测量浓度内没有活性或活性非常低。观察到化合物Ⅰ-1和Ⅱ-1对USP7有中等作用,抑制率分别为47.39%和58.72%。与其他化合物相比,这些结果表明Ⅰ-1和Ⅱ-1中存在的手性甲基保持其稳定性并有助于提高其活性。5.目标化合物的构效关系表明(R)-3-苯基丁酰胺侧链对USP7活性有显着影响。其他结构修饰,例如在哌啶环的N-1上引入氨基甲酰基键以及在嘧啶酮环的C-6上连接对甲氧基苯基或乙苯基,强烈影响抑制剂的整体效力。为了获得酶促USP7抑制的可能相关性,对所有新合成的系列Ⅰ和Ⅱ类似物进行了分子对接研究。我们的研究发现,对USP7抑制和构效关系的评估表明,活性最强的化合物(Ⅰ-1和Ⅱ-1)通过氢键、烷基相互作用和范德华力与催化结构域Cys 223、Phe 409、Tyr 465,Ala 221,His 464,Val 296,Leu 406 相互作用。因此,这些相互作用对USP7具有显着的抑制作用。此处描述的新型USP抑制剂可用作USP7研究的机械探针。
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