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背景与目的结外 NK/T 细胞淋巴瘤,鼻型（Extranodal natural killer/T-cell lymphoma,nasal type,ENKTCL）是高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）。其80%来源于上呼吸消化道（如鼻腔、鼻咽、鼻旁窦和上颚等部位）,20%发生在鼻外组织（皮肤、粘膜、肺部、胃肠道、生殖系统等部位）。ENKTCL在亚洲和南美洲发病率较高,在欧洲发病率较低。研究表明:晚期（Ⅲ、Ⅳ期）NK/T细胞淋巴瘤患者5年生存率仅为17%。对于初治晚期的ENKTCL,NCCN指南推荐应用以门冬酰胺酶为基础的化疗方案或参加临床试验,但仍有超过20%的患者对推荐的化疗方案无应答;对于复发难治患者,仍推荐应用门冬酰胺酶为基础的化疗方案或参加临床试验;而对于门冬酰胺酶耐药或大于两线治疗的患者,目前尚无统一的推荐方案,建议参加临床实验。因此,对于复发难治性ENKTCL的治疗研究具有较高的临床意义。西达苯胺是国内原创的组蛋白去乙酰化酶抑制性,其在外周T细胞淋巴瘤中具有较高的疗效,目前,有关西达本胺治疗NK/T细胞淋巴瘤的研究罕见报道。依托泊苷为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂,在ENKTCL治疗中具有重要作用。西达本胺联合依托泊苷胶囊在R/R ENKTCL治疗中的研究尚未见报道。为探讨两药联合治疗两线以上复发难治NK/T细胞淋巴瘤的疗效、预后及不良反应,我中心开展了西达本胺联合依托泊苷胶囊治疗复发难治NK/T细胞淋巴瘤的单臂、前瞻性临床研究,现对本实验进行中期评估,本研究已在Clinical trials.gov注册,编号为NCT04490590。材料和方法1.根据临床实验入组标准和排除标准筛选2016年6月至2020年2月就诊于郑州大学第一附属医院肿瘤科淋巴瘤病区的,经病理确诊的大于二线以上治疗失败的,复发难治性NK/T细胞淋巴瘤患者22例。2.收集入组患者的临床资料,包括性别、入组时年龄、EBV-DNA复制率、ECOG评分、临床分期、PINK评分、β2-MG、LDH、B症状、有无骨髓侵犯以及治疗基线。通过HE染色和免疫组化技术检测病灶中的CD30、CD20、CD43、CD56、Granzyme-B、TIA-1 以及 Ki-67 的表达情况。3.入组患者给于西达苯胺30mg PO（早餐后30min）,每周2次;依托泊苷胶囊50mg QD PO,dl-dl4,每21天为一周期,治疗直至疾病进展、患者自愿退出、毒副反应不可耐受或者患者死亡。4.分析患者的近期、远期疗效及不良反应,并根据临床特征和病理因素分析影响ENKTCL患者的预后不良因素。统计学方法应用EXCEL 2016软件对资料进行整理,使用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以率的形式表示,对ORR及DCR计算95%置信区间（confidence interval,CI）;根据Kaplan-Meier法绘制总体生存曲线并计算PFS率及OS率的95%CI,通过Kaplan-Meier法进行生存分析,绘制生存曲线,并用Log-rank法检验,检验水准α=0.05。结果1.一般临床资料:22例患者的中位年龄34.5岁（18-65岁）,男女比例1.4:1;Ⅰ-Ⅱ患者6例,Ⅲ-Ⅳ期16例。EB病毒复制率升高患者5例;PINK评分0-1分患者7例,2-4分患者15例;B症状阳性者6例,高B2-MG患者5例,LDH增高者10例;所有患者均应用两种及两种以上化疗方案,其中8例为放疗后,3例为自体造血干细胞移植术后。1例患者病理资料丢失,余21例患者均表达CD3、TIA-1、Granzyme B颗粒、EBER;4例患者检测CD8（2例阳性,2例阴性）;CD56 阳性率为 81.0%（17/21）;患者 CD20 阳性率是 25.0%（5/20）;71.4%（10/14）的患者CD30阳性;47.6%（10/21）的患者Ki-67表达高于50%;4例标本检测CD5（2例阳性,2例阴性）。2.近期疗效:22例患者中,2例患者达到CR,9例患者获得PR,4例患者获得 SD,7 例患者出现 PD,ORR 为 50.0%（95%CI 27.3%-72.7%）,DCR为 68.2%（95%CI 47.0%-89.3%）。3.远期疗效:截止至2020年6月1日,22例患者均可评价远期疗效,随访时间为1-50个月,中位随访时间为25.6个月。其中,6例患者死亡,5名死于疾病进展,1例死于不明原因;4例复发（其中复发时间分别为19.9个月、25.6个月、21.6个月、3.8个月）,3例更改治疗方案,1例因结核病暂时停止治疗。中位 PFS 为 20.9 个月（95%CI 18.3-23.5）,1 年和 2、3 年 PFS 率分别为 63.6%、39.8%和31.8%;目前暂未达到中位OS,1年和2、3年OS率分别为72.4%、72.4%和 63.4%。4.亚组分析:高EBV-DNA复制率、高LDH、ECOG≥2分是影响患者远期预后的不良因素,余性别、年龄、临床分期、B症状、β2微球蛋白、HSCT后复发及放疗的亚组分析中,均未见统计学差异（P>0.05）。Ki-67>50%和≤50%的亚组分析中远期预后未见统计学差异,但疾病无进展生存率具有增大的趋势,余CD56、CD20、CD30的表达与患者预后未见明显统计学关系。5.不良反应:22例患者均可评价不良反应,分为血液学不良反应和非血液学不良反应。血液学不良反应主要为1-2级,包括白细胞下降8例（36.4%）、血红蛋白下降8例（36.4%）、血小板下降7例（31.8%）,其中3例患者（13.6%）出现3-4级白细胞下降,所有血液学不良反应经对症治疗均可恢复。非血液学不良反应表现为消化系统、精神系统、内分泌系统的不良反应,均为1-2级,其中消化系统不良反应多为厌食（36.4%）、恶心呕吐（18.2%）、腹痛腹泻（13.6%）、便秘（9.1%）、转氨酶升高（9.1%）、胆红素升高（4.5%）、纤维蛋白原降低（13.6%）,精神系统方面多为乏力（22.7%）,内分泌系统可见促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone,TSH）升高（9.1%）。消化系统不良反应经治疗后均可好转,余不良反应均不影响患者的正常生活质量,未观察到化疗相关死亡或继发性肿瘤。结论1.西达苯胺联合依托泊苷胶囊方案治疗复发难治性NK/T细胞淋巴瘤方便有效,不良反应轻,安全性高,值得进一步临床推广。2.在复发难治ENKTCL中,高EBV-DNA复制率、高LDH、ECOG≥2分可能是影响患者远期预后的不良因素。