真核细胞的基因表达受众多调控元件的调节,这些调控元件散在分布于整个基因组中,同一调控元件亦可以调控多个靶基因的表达,在染色质高级结构层面形成了一个复杂的调节基因转录活性的三维网络,藉此保证基因时空表达的精确性。远程调控元件的功能与染色质高级结构的变化紧密相连,细胞染色质高级结构的变化必将影响远程调控元件与靶基因的相互作用,改变细胞的转录模式。然而,在细胞不同生命活动中,远程调控元件如何通过染色质高级结构的转换实现对不同靶基因的选择性激活和协调的分子机制均不清楚。细胞对凋亡信号的反应决定细胞的命运,BCL2基因家族成员在调控细胞凋亡信号通路中发挥十分关键的作用,在转录水平精确调节和协调不同成员对凋亡信号的反应是维持细胞和组织稳态的关键。BCL2基因和NOXA基因分别属于BCL2家族的抗凋亡和促凋亡成员,其转录活性在细胞的凋亡反应过程中发生相反的变化。我们的前期研究发现并证实,位于BCL2基因3?非翻译区（3?-UTR）的主要断裂点区（major breakpoint region,mbr）是一个正向调控元件,能够显著增强上游200kb处BCL2基因启动子的转录活性。mbr对BCL2基因的远程调控功能依赖于SATB1蛋白介导的mbr-BCL2启动子相互作用（mbr-BCL2染色质环）以及mbr上SATB1蛋白复合物的组成。SATB1介导的mbr-BCL2染色质环动态变化是细胞在早期凋亡反应中调节BCL2基因转录活性的关键环节。我们还发现位于BCL2基因下游3.4Mb的NOXA促凋亡基因启动区也含有SATB1结合序列,并证实NOXA基因是mbr的另一靶基因。在人T细胞性白血病细胞（Jurkat）mbr-NOXA相互作用与NOXA基因转录活性呈正相关,而与mbr-BCL2相互作用及BCL2转录活性呈负相关。在细胞早期凋亡反应中,随着mbr与BCL2基因启动子相互作用显著减弱和BCL2基因转录活性的下调,mbr元件与NOXA基因启动子的相互作用显著增强,NOXA基因转录活性大幅上调。显然,mbr元件能够依赖于mbr-BCL2和mbr-NOXA染色质环动态转换,选择性地调节BCL2和NOXA这两个功能相拮抗的靶基因的转录。探讨促发这种染色质高级结构动态转换的分子机制及mbr调控功能将为阐述mbr对BCL2和NOXA基因的协调机制提供依据。已知核基质附着蛋白SATB1是一个具有蛋白平台功能的转录因子,在染色质高级结构的动态变化和基因远程调控中发挥重要作用。SATB1及其同源异型蛋白竞争性地与染色质相互作用,参与基因表达调控。CDP是与SATB1有着高度相似DNA结合结构域的蛋白,提示二者对mbr元件的结合具有竞争性。综合SATB1蛋白的功能和上述研究结果,我们提出如下研究假设:细胞内SATB1蛋白水平的变化是促发mbr-NOXA染色质环和mbr-BCL2染色质环结构发生动态转换的重要因素。在细胞早期凋亡反应中,SATB1降解,与mbr元件结合量减少,而CDP的结合量上升,可改变mbr调控元件的染色质构象以及与mbr结合的蛋白复合物的组成,促使mbr-BCL2染色质环向mbr-NOXA染色质环动态转换,从而在抑制BCL2转录活性的同时增强NOXA基因的转录活性。本课题应用Ch IP,3C,real-time PCR等研究手段,系统分析了细胞早期凋亡反应中SATB1降解、mbr上结合蛋白变更、mbr-BCL2和mbr-NOXA染色质环高级结构间的转换与NOXA基因和BCL2基因转录之间的内在联系,以充分的实验依据验证了研究假设,并此基础上,运用4C方法发现了多个BCL2家族成员以外的mbr元件的潜在靶基因以及能够与mbr相互作用的潜在调控元件。这一研究首次从分子水平解析相同调控元件如何通过染色质高级结构动态转换调节并协调不同靶基因的转录活性,为阐述真核生物如何在染色质三维空间结构基础上整合不同基因表达提供了全新的思路。