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细胞周期和分化是发育过程中紧密联系、高度协调的两个过程。在对多种类型细胞的研究中,人们通常认为增殖状态的细胞必须先退出周期才能进行分化。为了深入探讨细胞周期和细胞分化之间的关系,我们使用3T3-L1前脂肪细胞系作为研究对象进行研究。3T3-L1细胞系作为一种研究脂肪细胞分化的体外模型被广泛使用。3T3-L1前脂肪细胞分化过程大致如下:细胞首先是通过大约两天的接触抑制时期退出细胞周期,随后在诱导分化因子的刺激下进入一种特殊的被称为克隆扩增的细胞周期,约两轮细胞分裂后再次退出细胞周期,最终分化成为成熟的脂肪细胞。但是,过去的研究并没有阐明细胞的接触抑制时期在分化中有何意义。此外,克隆扩增时期对分化的作用也存在着不同的观点。
针对上述这些问题,我们开展了有关的研究工作。我们的研究显示,接触抑制对3T3-L1前脂肪细胞分化是一个必须经历的阶段。在接触抑制阶段,3T3-L1细胞被许可获得分化潜能,表观遗传因素可能参与其中。如果在接触抑制阶段干扰相应的表观遗传变化,分化效率将大为降低。更重要的是,这些表观遗传变化在细胞传代过程中会被保留——与此对应的是获得分化潜能的细胞在细胞周期的不同时间点都能被诱导分化。因此,我们认为,脂肪细胞分化的过程可以分成两个独立阶段:许可阶段(licensing stage),细胞被赋予分化潜能,这个阶段依赖于细胞周期的特定时相(接触抑制期);执行阶段(execution stage),获得分化潜能的细胞在分化诱导因子的刺激下分化成为成熟的脂肪细胞,这个阶段独立于细胞周期,细胞无论处于细胞周期的哪个点,均可以被激活进行分化。
基于以上的研究,我们认为接触抑制这个特殊的细胞周期时相对于细胞分化是非常关键的。因此,进一步的工作着重于研究接触抑制这个细胞周期的特定时相。为此,我们使用了高通量的组学手段,包括基因芯片、microRNA芯片以及蛋白质组研究技术,对接触抑制过程进行了详细深入的研究,以期找出合适的研究对象以及它们之间潜在的调控关系,以便进行生物学验证。
这些工作给细胞命运决定的研究提供了新的概念,同时也给治疗肥胖方面提示了一些可能的策略。