背景:经前烦躁障碍症(Premenstrual Dysphoric Disorder,PMDD)是经前期综合征的严重类型(severe form of Premenstrual Syndrome,PMS),其临床亚型如何划分和诊断,是该病症国际医学前沿关注的焦点。现代医学疾病诊断确立下,中医辨证分型如何体现疾病特征?中医辨证分型与西医临床亚型具有什么关系?这是国内病证结合研究的需要探讨明确的理论问题。PMDD中医辨证与现代医学临床亚型,国内外研究少有报道,是一值得深入探讨的重要科学问题。目的:在导师与其团队已发现肝气逆、肝气郁两证是PMS/PMDD主要证候的基础上,本研究通过理论探讨与横断面流行病学调查以及理论与实证结合研究,尝试证实PMDD肝气逆、肝气郁两证是中医主要证候,也是现代医学的主要临床亚型。为PMDD国际医学前沿研究,提供中医辨证分型的新认识;为国内病证结合研究,提供中医证候与现代医学亚型关系的新观点。这对提高PMDD中西医临床诊疗水平,具有理论参考价值和实践指导意义。方法:理论研究,采用概念界定与文献计量学方法,以及逻辑论证方法。对相关概念,揭示内涵,界定外延;检索国内外相关研究进展代表性文献,梳理相关研究进展,计量统计分析有关研究报道。分析PMDD中医证候与现代医学临床亚型研究证据;依据归纳和演绎逻辑,提出疾病诊断下中医证候与现代医学亚型的新认识;并提出PMDD中医证候与现代医学临床亚型的新假说。实证研究,采用流行病学现况横断面调查方法,以DSM-Ⅳ为PMDD的诊断标准,通过PMDD临床流行病学现况调研调查表和症状严重程度每日记录量表(Daily Rating of Severity of Problems,DRSP),在山东中医药大学、富美科技集团有限公司、博汇纺织厂、长清第一中学、富群百货超市,对PMDD的证候、症状信息进行采集。调查数据采用IBM SPSS Statistics 22.0软件统计,根据PMDD证候症状,采用频数分析、Spearman相关分析、非条件Logistic回归、因子分析等的统计方法。理论与实证结合的研究,采用科学假说与假说检验的证据进行理论和逻辑论证的方法。对理论研究提出的科学假说,实证研究获取的假说检验的证据,做出理论和逻辑论证。从而得出具有理论依据,且有科学证据的新的理论认识。结果:一、理论研究:理论研究的对象与方法和疾病下证候与亚型1.理论研究的对象与方法通过梳理理论及其相关概念,明确理论研究的定义、对象与方法,得出中医辨证分型及临床亚型是理论的重要概念及其命题,是理论研究的重要对象,证候与亚型,尤其是疾病下中医辨证分型与临床亚型是一重要理论问题,有关这方面的探讨介绍较少。因此是一值得探讨的重要理论前提性问题。本文依据这样认识,做出如下探讨,取得如下结果。2.中医证候与西医疾病亚型1.1证候概念与证候构成研究方法对证候概念具有5种认识:证是证名或证型的简称;证即证候;证即病机;证包括证名与证候;证是疾病过程中某一阶段的病理变化的诊断结论,包括病位,病因和病性,以及发展趋势。证候构成的研究方法主要采用多元统计方法进行研究,如聚类分析、主成分分析、因子分析、判别分析和Logistic回归分析等。1.2疾病亚型含义、分类与划分方法疾病亚型,指疾病下的不同分类,各亚型之间相互排斥,联合起来能完全描述某个诊断的现象学。亚型可分为病程亚型、病因亚型、病理亚型、临床亚型、等。临床亚型是依据同一疾病不同临床表现特征而划分的亚型;是由有内在联系的一组症状和体征组成。临床亚型的划分,具有引导同一疾病采用不同治疗措施,产生不同应答和预后的重要意义。划分亚型的方法有,文献分析、生物信息学分析技术、流行病学调查、集合专家集体智慧、数理统计等方法。1.3病下中医辨证分型确定疾病下,中医证候应首先体现疾病特征,再具备相互鉴别的区别特征。1.4病下证候与临床亚型的关系证候与临床亚型存在许多相同点:①都是疾病下的分类;②都由有一定联系的症状群组成;③各临床亚型/证型之间可以相互转化;④分型的目的都是为了更好的辨别疾病,提高临床疗效。两者之间主要的区别在于:中医证型划分主要基于中医病机理论,划分有一定的主观性;临床亚型的划分方法多样,但多基于科学、客观的分类方法。3.PMS/PMDD证候与临床亚型3.1 PMS/PMDD证候与证型跨库检索文献89篇,年代分布呈现倒U型的趋势,其中数量最多的2010年;文献来源与机构前两位是山东中医药大学和广州中医药大学,且大学所占比例远高于医院;国家级基金支持文献占一半以上;通过改良JADAD评分方法评价RCT类文献33篇,其中4分以上文献14篇,且证型以肝气逆证、肝气郁证为主。3.2 PMS/PMDD临床亚型使用MEDLINE数据库,主题词检索文献6篇,主要依据临床症状通过量表划分,分型以情感型、躯体型和混合型为主。3.3 PMDD肝气逆、郁两证与现有临床亚型的比较国内多依据中医病机理论,结合临床经验,从中医辨证角度划分。认为肝疏泄失常是本病的主要病机,主要证候是肝气逆证和肝气郁证。国际上对PMDD划分亚型的研究方法多从流行病学调查、Delphi法等方面,研究工具多使用症状评定量表,以DRSP为主。二、实证研究:横断面流行病学调查1.共调查年龄在18-45周岁之间的育龄期女性3958例,收集明确诊断为PMDD患者380例,被调查人群患病率为9.6%。2.PMDD主要证候包括肝气逆证(43.4%)、肝气郁证(42.1%);肝郁脾虚证(26.3%)、肝郁化火证(15.2%)和肝郁血瘀证(15.3%)也较为常见;肝郁肾虚证(14.2%)、脾肾阳虚证(11.6%)较少且多以非主证出现;绝大多数证候病机与肝有关,肝疏泄失常是PMDD最重要的病机。3.PMDD的症状可分为情绪症状、躯体症状和社会适应症状三类。情绪症状共7个,以轻度频次最多,其次为中度,少有重度,且以心烦、急躁易怒和情志抑郁为主,感觉无望和恐惧较少出现。社会适应症状3个均未出现重度,学习能力下降是占社会适应症状受损最多的症状,最少的是理家能力下降。躯体症状共32个,重度出现频次最多的为腰膝酸软、多梦、失眠;中度出现频次最多的为小腹坠胀、小腹胀痛、疲劳;轻度出现频次最多的为疲劳、善太息、小腹坠胀。总的频次中出现最多的为疲劳、小腹坠胀、小腹胀痛、善太息、经行腹痛。4.在情绪症状中,急躁易怒与心烦有一定的相关性,与情志抑郁、焦虑、情绪低落、感觉无望、恐惧不相关。情志抑郁与焦虑、情绪低落、感觉无望呈显著正相关,与心烦、恐惧有一定的相关性。急躁易怒与学习能力下降、胸胁胀满、胸胁胀痛呈显著正相关,与心烦、疲劳、多梦、口干咽燥、口苦、乳房胀痛、善太息、小腹胀痛、腰膝酸软有一定的相关性。情志抑郁与情绪低落、乳房胀痛、感觉无望、焦虑、工作能力下降、理家能力下降、学习能力下降、目眶黑晕、水肿、头胀、目涩呈显著正相关,与目晕、心烦、恐惧、胸闷、善太息有一定的相关性。5.非条件Logistic回归分析发现,急躁易怒、胸胁胀满、多梦、便溏、失眠、小腹坠胀、乳房胀痛、胸闷,是肝气逆证有统计学意义的危险症状。情志抑郁、焦虑、目晕、疲劳、经行不畅、经色紫黯、经行腹痛、乳房胀痛,是肝气郁证有统计学意义的危险症状。6.通过因子分析提取两个公因子,分别为:公因子1:情志抑郁、焦虑、感觉无望、疲劳、胸闷、善太息、工作能力下降、学习能力下降。公因子2:急躁易怒、多梦、头胀、目涩、口干咽燥、胸胁胀满、胸胁胀痛。结合专业知识,公因子1的症状与肝气郁证症状相似。公因子2的症状与肝气逆证症状相似。7.通过独立样本T检验对肝气逆证和肝郁证患者DRSP得分统计结果显示,PMDD肝气逆证与肝气郁证在功能损伤类型和躯体分量表上差别不显著。在抑郁分量表上,说明肝气郁证与肝气逆证差别显著,且肝气郁证高于肝气逆证。在急躁易怒分量表上,说明肝气逆证与肝气郁证差别显著,且肝气逆证高于肝气郁证。三、理论与实证结合的研究1.理论研究结论启示,PMDD中医辨证应当符合疾病诊断标准特征,证候分型应具有相互鉴别特征。2.实证研究流行病学调查给出证据,证明PMDD肝气逆、郁两证符合上述标准。3.理论与实证的结合,通过论证与评价认为PMDD肝气逆、郁两证符合理论研究给出的标准,有望成为中西医认可的临床亚型。结论:1.病证结合,指现代医学的疾病与中医学的证候的结合。疾病与证候概念逻辑关系是:疾病是上位概念,证候是其下位概念。因此,现代医学疾病诊断确立前提下(条件下)中医辨证与其分型,首先应当符合疾病诊断特征,并具有证型之间相互鉴别特征。这应成为判别现代医学疾病诊断确立前提下,中医辨证与其分型是否科学可信的评价标准。2.疾病亚型,是现代医学对疾病下不同类型的认识与划分。将疾病划分为不同亚型,可使人们对疾病发病类型的认识更清楚,诊断更明确,治疗更有效。3.疾病诊断确立下,中医证候与现代医学亚型,尤其是临床亚型之间,存在一定的交叉重合关系,深入探索其之间关系,是病证结合取得中西医公认的重要途径。4.PMS/PMDD中医证候和临床亚型,都是依据临床症状表现划分,划分后都对疾病的认识更加深入,更重要的是对疾病的诊断和治疗有更明确的目标。中医证候能够被现代医学所认可,成为现代医学认可的亚型,中医才能真正走向国际,走向中医以外的医学大同行。5.肝气逆、肝气郁两证为PMDD主要证候分型,(相对于现代医学已有临床亚型)具有符合PMDD疾病诊断标准的特征,同时具有彼此相互鉴别的特征。得出这一论断的主要证据为:5.1符合疾病与证候概念逻辑关系。5.2具备PMDD诊断标准条件。5.3通过对症状的非条件Logistic回归和因子分析,可以推断出肝气逆证和肝气郁证是两组相对独立的症状群。肝气逆证以急躁易怒为其临床特点,常伴有多梦、头胀、目涩、口干咽燥、胸胁胀满、胸胁胀痛等症状;肝气郁证以情志抑郁为其临床特点,常伴有焦虑、感觉无望、疲劳、胸闷、善太息、工作能力下降、学习能力下降等症状。5.4 PMDD肝气逆证和肝气郁证患者DRSP抑郁、急躁易怒分量表的显著差异,验证了区分两证候的正确性。6.面对国际医学前沿关注的PMDD临床亚型如何划分和确认难题,PMDD肝气逆、郁两证分型,为破解这一难题,提供新的视角和途径,这有待今后深入研究。7.理论与实证结合的原则:首先,理论指导,提出新科学假设的原则;其次,依据科学假设检验证据,支持或反驳理论或假设的原则;第三,科学假设获得检验证据后,还需多变量后续验证的原则;第四,获得多变量验证的科学假说,产生深远影响的原则。本研究还存在一定的局限性,包括研究中涉及的症状可能无法在临床上被重复,研究方法有待完善和人群大小并没有完全达到我们的预期。