肥胖作为代谢综合征、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病和动脉粥样硬化性心脏病和癌症等多种慢性代谢疾病的重要诱因,对人体健康造成了极大的威胁。肥胖和这些慢性代谢性疾病之间的密切联系促使人们对脂肪细胞的功能进行更深入的了解。小鼠双微体2（Murinedoubleminute2,MDM2）是一种E3泛素连接酶,能够泛素化降解肿瘤抑制因子p53从而在肿瘤病理学中发挥重要作用,但是关于其在脂肪细胞生物学中发挥的调控作用知之甚少。在本论文中,通过体外分离C57小鼠的脂肪前体细胞并将其诱导分化成熟,我们发现随着脂肪前体细胞的分化程度的增加,MDM2的蛋白表达水平也逐渐增加,这意味着MDM2在脂肪组织的发育过程中发挥着重要作用。另一方面,MDM2在脂肪组织中的表达受到营养状态的调节,高脂饮食（Highfatdiet,HFD）明显上调了 MDM2在脂肪组织中的表达水平。为了进一步探讨MDM2如何调控脂肪组织的生物学功能,我们利用CRISPR-cas9技术构建了Mdm2脂肪细胞特异性过表达（Mdm2adipocyte-specific knock-in,Mdm2-AKI）小鼠。在正常饮食（Normal chow diet,NCD）喂养的条件下,Mdm2-AKI不同部位的脂肪组织重量都表现出明显的增加,并且表现出体重增加、胰岛素抵抗和能量消耗减少等代谢异常的表型。然而,令人意外地是,长期HFD的喂养导致Mdm2-AKI小鼠不同部位的白色脂肪组织出现了不同的表型。HFD促进了Mdm2-AKI小鼠腹股沟脂肪组织（inguinal White adipose tissue,iWAT）的重量增加,而附睾白色脂肪组织（epididymal Whiteadiposetissue,eWAT）的重量并没有增加,并且eWAT发生了明显的脂肪组织功能障碍,如衰老、细胞凋亡和慢性炎症,从而导致Mdm2-AKI小鼠发生明显的胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。在机制上,我们利用HFD喂养的Mdm2-AKI小鼠以及对照组WT（Wild type）小鼠的eWAT对MDM2的下游靶标蛋白进行了蛋白质组、泛素化修饰组学检测,发现MDM2在脂质代谢过程中具有广泛的潜在作用,其中,前列腺六跨膜上皮抗原4（Six-transmembrane epithelial antigenofprostate4,STEAP4）可能是MDM2的一个潜在底物。我们进行了一系列的体外实验证实了 MDM2可以与STEAP4相互作用,并通过泛素化修饰STEAP4的K18和K161位点降解抑制STEAP4蛋白的表达。最后,恢复STEAP4在Mdm2-AKI小鼠的eWAT中的表达可以改善MDM2诱导的脂肪功能障碍、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性。总之,我们的研究表明eWAT中的MDM2-STEAP4轴在维持健康的脂肪组织功能和改善肝脏脂肪变性方面起着重要作用。