广泛存在的细菌多药耐药性问题,使得发展新型抗生素的需求迫切。抗生素自问世以来拯救了无数生命,然而近年来抗生素滥用问题日益严峻。世界范围内新的耐药菌不断出现,当下抗生素研发步伐却放缓,上市的抗生素药物也在极短时间就发现了耐药菌株,导致抗菌治疗问题日益严峻,临床上甚至已经出现无药可用的紧迫情况。因此,急需寻找新的抗生素药物来治疗这类感染性疾病。抗菌肽（antimicrobial peptide,AMPs）是一类由10-50个氨基酸构成的具有广谱抗菌活性及免疫调节活性的内源性多肽。其具有抗菌谱广及不易使菌株产生耐药性等显著优点,有望开发为新型抗生素。目前,正在进行临床前及临床开发的抗菌肽很多,但迄今为止,只有少数几种抗菌肽被批准用于临床。究其原因,抗菌肽对真核细胞具有较强的溶血毒性、血浆稳定性较差、半衰期短等缺点,导致AMPs的体外抗菌活性与体内疗效相关性较差,且极大地影响了抗菌肽的体内药代动力学。因此,如何提高抗菌肽的生理活性及对体内药代动力学的研究是开发新型抗菌肽药物所面临的重大挑战。我们课题组前期研究发现,通过引入赖氨酸侧链交联的阳离子桥联订书针结构修饰一种眼镜蛇王来源的改造肽OH-CM6,可以提高抗菌肽的蛋白酶稳定性,同时可降低其溶血毒性,并且该类新型阳离子桥联抗菌肽具有良好的广谱抗菌活性,包含耐药性金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌。在本研究中拟进一步对该类抗菌肽进行深入研究,研究内容主要包括:（1）针对多种临床治疗中具有严峻挑战的多药耐药菌ESKAPE（屎肠球菌,金黄色葡萄球菌,肺炎克雷伯菌,鲍曼不动杆菌,铜绿假单胞菌和肠杆菌属）开展抗菌活性研究;（2）细菌对该类抗菌肽的耐药性研究;（3）通过引入荧光标记基团,对新型阳离子桥联抗菌肽在细胞及小鼠层面进行研究,分析该类新型阳离子抗菌肽的作用机制、代谢稳定性及体内分布特征。在本研究中,我们发现了新型阳离子桥联抗菌肽对多种ESKAPE多药耐药菌具有良好的抗菌活性,且发现新型阳离子桥联抗菌肽较OH-CM6具有更好的抗菌活性及不易产生耐药性。另外利用固相合成法,成功对OH-CM6与新型阳离子桥联抗菌肽进行荧光标记,并进一步在细胞及动物层面研究抗菌肽OH-CM6与新型阳离子桥联抗菌肽的作用机制、代谢稳定性及体内分布等特征,发现新型阳离子桥联抗菌肽具有更好的代谢稳定性,为后续针对多药耐药菌株的临床前应用研究和治疗转化奠定基础。