研究背景与目的:三阴性乳腺癌是一类雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）都为阴性的乳腺癌。在所有乳腺癌中,这类乳腺癌占10%-20.8%,具有特殊的生物学行为及临床病理特征,其预后较其他类型乳腺癌差,为近些年国内外研究热点。三阴性乳腺癌多见于绝经前女性,其肿瘤侵袭性强,易发生局部复发及远处转移。目前,较多研究显示三阴性乳腺癌的发生与遗传易感性密切相关。包括BRCA1、BRCA2在内的乳腺癌易感基因在三阴性乳腺癌中突变比例明显高于其他乳腺癌亚型。同时,大约70%的BRCA1突变的乳腺癌为三阴性乳腺癌。在遗传性乳腺癌中,BRCA1、BRCA2的突变的乳腺癌仅占16%,其他的乳腺癌易感基因有待进一步被挖掘。三阴性乳腺癌作为一种特殊的乳腺癌亚型,其胚系突变比例高,发现及检测新的乳腺癌易感基因具有重要的意义。方法:筛选19位具有高易感基因突变风险的乳腺癌患者,其中包括（三阴性乳腺癌14例:均为发病年龄轻或遗传性乳腺癌;非三阴性乳腺癌5例:其中包括年轻型双侧乳腺癌2例,遗传性乳腺癌3例）,提取外周血DNA,进行全外显子测序及数据分析。其主要包括文库构建、外显子捕获及测序数据分析。对于测序所得突变基因,对比已知乳腺癌易感基因谱,检测19例乳腺癌中已知乳腺癌易感基因的突变情况。对于在≥2个患者中出现的突变基因进行Gene Ontology功能分析,分析突变基因主要参与的通路及生物学过程。选择与DNA损伤与修复、细胞粘附、细胞周期相关的突变基因进行分析,筛选潜在的乳腺癌易感基因及突变。结果:1、经千人基因组计划数据库（1000 Genomes Project）过滤后,检测变异为125986个,其中有功能的变异为19965个,去除同义突变后,经SIFT、Polyphen、MutationTaster,CADD等生物信息学软件预测后,检测到7245个有害变异。2、在19位具有高易感基因突变风险的乳腺癌患者中,BRCA1、BRCA2、PALB2等在内的12个已知乳腺癌易感基因存在突变,包括22种不同的基因变异。已知乳腺癌易感基因变异数≥3的患者,较多为三阴性乳腺癌及遗传性乳腺癌患者。3、Gene Ontology功能分析发现突变基因集中在细胞粘附,微管相关的生物学过程,提示乳腺癌易感基因可能通过参与到细胞粘附、微管相关的生物学过程导致乳腺癌的遗传易感性。4、分析DNA损伤与修复、细胞周期、细胞粘附生物学过程中关键基因的突变情况,BLM、ERCC2、TNXB2等在内的16个关键基因存在突变,包括29个不同的基因变异。结论:通过对19位具有高易感基因突变风险的乳腺癌患者进行全外显子测序,筛选潜在的乳腺癌易感基因。BRCA1、BRCA2、PALB2等在内的12个已知乳腺癌易感基因存在突变,包括22种不同的基因变异。同时对突变基因进行Gene Ontology分析发现突变基因参与的生物学过程多集中在细胞粘附与微管相关的生物学过程,提示细胞粘附、微管相关的生物学过程在乳腺癌的发生发展过程中具有重要的作用,为阐释遗传性乳腺癌的发病机制提供了重要的依据。筛选与DNA损伤与修复、细胞周期、细胞粘附相关的突变基因,为新的乳腺癌易感基因的寻找及验证奠定了重要的基础。