【摘 要】
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研究目的和背景2型糖尿病发病的核心环节在于功能性胰岛β细胞容量的下调。胚胎和新生期β细胞的高度增殖活性对于成体胰岛β细胞容量的建立至关重要,但目前对这段关键时间窗
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研究目的和背景2型糖尿病发病的核心环节在于功能性胰岛β细胞容量的下调。胚胎和新生期β细胞的高度增殖活性对于成体胰岛β细胞容量的建立至关重要,但目前对这段关键时间窗口β细胞增殖具体的调控机制的研究仍非常匮乏。本课题组已发表的研究证实mTORC1在β细胞成熟、凋亡和代偿性增殖中均起到重要作用,然而mTORC1是否调控胚胎及新生期β细胞的增殖目前仍无明确报道。材料和方法构建胰岛内分泌前体细胞(Ngn3阳性细胞)特异性敲除Raptor的小鼠模型(Ngn3Rap KO)。首先明确敲除小鼠糖代谢表型以及β细胞增殖情况。进一步分离2周敲除或野生型小鼠的原代胰岛进行转录组测序和分子生物学实验,进行生物信息学关联分析。最后,在MIN6细胞系上进行机制的深入探讨。结果1)Ngn3Rap KO小鼠发生早发糖尿病;2)Ngn3Rap KO胚胎期和初生期各时间点胰岛β细胞的增殖均出现明显缺陷;3)RNA-Seq结果提示Raptor可以影响细胞周期的各个具体时相转换,从而调控β细胞增殖,其中Ezh2和Cdkn1c可能是mTORC1调控新生期β细胞增殖的重要靶分子;4)MIN6细胞系上,mTORC1抑制剂Rapamycin可以抑制Ezh2的表达,上调Cdkn1c的表达。结论mTORC1通过调控一系列与细胞周期时相转换相关的重要分子调控胰岛β细胞增殖扩增。mTORC1/Ezh2/Cdkn1c通路可能是调控胚胎和新生胰岛?细胞增殖和容量扩增的重要信号。
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