目的:探讨大黄游离蒽醌对肥胖模型大鼠的防治作用,初步分析大黄游离蒽醌干预肥胖的可能作用机制,为研发以大黄游离蒽醌为主体的减肥健康产品提供理论依据。方法:大黄根茎粉末用70%乙醇回流提取,二氯甲烷萃取,得大黄游离蒽醌提取物。通过液质联用（HPLC-MS）对大黄游离蒽醌提取物进行成分鉴定并通过高效液相色谱法（HPLC）测定提取物中5种大黄游离蒽醌的含量。采用湿法制粒将大黄游离蒽醌制成混悬型颗粒剂。通过高脂饲料诱导建立肥胖大鼠模型,并研究大黄游离蒽醌颗粒剂对模型大鼠肥胖的干预作用。通过病理组织切片（H＆E染色）和血清生化指标分析脂肪病变程度以及肝肾毒性。通过小鼠急性毒性实验评价大黄游离蒽醌的毒性。通过网络药理学筛选大黄游离蒽醌干预肥胖的核心靶点蛋白和可能的作用通路,通过分子对接验证活性成分小分子与核心靶点蛋白的结合活性;通过qPCR分析大黄游离蒽醌干预肥胖的核心靶点蛋白在mRNA水平上的表达量变化,通过Western blot分析大黄游离蒽醌干预肥胖的核心靶点蛋白的蛋白表达量变化。结果:大黄总游离蒽醌中5种单体（大黄素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚）的含量占比达到93.46%（w/w）;大黄游离蒽醌能显著降低模型大鼠的体重、脂体比、Lee’s指数（P＜0.05）;给药组大鼠肝脏组织的脂肪滴显著减少且脂肪细胞也有所减小;大鼠注射葡萄糖后,模型对照组大鼠的血糖浓度在各时间段均显著高于正常对照组（P＜0.05）,而给药组血糖浓度在各时间段内相对于肥胖模型对照组有所降低。给药后模型大鼠低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相对肥胖模型对照组显著降低（P＜0.05）,而其他三项无显著变化。大黄游离蒽醌的肝肾毒性较低,按国际标准分级属于低毒;MAPK8、MAPK14、CASP3是大黄游离蒽醌干预肥胖的核心靶点蛋白,可能是通过调控内分泌抵抗通路、癌症通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路、糖尿病并发症中AGE-RAGE信号通路、GnRH信号通路、乙型肝炎通路干预肥胖。3种核心靶点蛋白与5种大黄游离蒽醌单体对接得分均小于-5;给予大黄游离蒽醌颗粒,肥胖模型大鼠下调的MAPK8、CASP3的表达量有所上调,而原本上调的MAPK14的表达量仍然上调。结论:大黄游离蒽醌可明显改善肥胖,同时具有一定的调节血脂、改善糖代谢能力,且毒副作用较小。大黄游离蒽醌能使肥胖模型大鼠的MAPK8、CASP3在基因和蛋白水平的表达量由下调变为上调,并可能通过调控内分泌抵抗通路、癌症通路、流体剪切应力和动脉粥样硬化通路、糖尿病并发症中AGE-RAGE信号通路、GnRH信号通路、乙型肝炎通路来干预肥胖。