【摘 要】
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研究背景和目的:骨性关节炎（osteoarthritis,OA）的主要病理是关节软骨细胞的退变,炎症反应增加和细胞外基质的降解。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMPs）的增加促进了细胞外基质蛋白的降解。来源于骨髓间充质干细胞的外泌体具有减轻软骨损伤和炎症的潜力。Lnc RNA malat-1可减少关节软骨细胞炎症反应和细胞外基质的降解,起到保护软骨细胞的作用。我
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研究背景和目的:骨性关节炎（osteoarthritis,OA）的主要病理是关节软骨细胞的退变,炎症反应增加和细胞外基质的降解。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMPs）的增加促进了细胞外基质蛋白的降解。来源于骨髓间充质干细胞的外泌体具有减轻软骨损伤和炎症的潜力。Lnc RNA malat-1可减少关节软骨细胞炎症反应和细胞外基质的降解,起到保护软骨细胞的作用。我们推测过表达lnc RNA malat-1的骨髓间充质干细胞的外泌体对软骨细胞具有重要作用,本研究的目的在于探索过表达lnc RNA malat-1的骨髓间充质干细胞的外泌体对软骨细胞炎症和细胞外基质的影响,进一步阐明过表达lnc RNA malat-1的骨髓间充质干细胞的外泌体在软骨细胞退变中的作用。方法:（1）通过外泌体分离试剂盒分离骨髓间充质干细胞的外泌体,并通过透射电镜、粒径分析实验和免疫蛋白印记技术鉴定外泌体形态、直径和表面分子标志物。（2）使用Ⅱ型胶原酶建立Sprague-Dawley（SD）大鼠骨关节炎模型,通过IL-1β诱导软骨细胞构建OA软骨细胞模型。（3）通过慢病毒转染于骨髓间充质干细胞中构建过表达lnc RNA malat-1的稳转株,并提取外泌体进行q RT-PCR检测。（4）通过CCK-8检测,Edu染色、ELISA实验、免疫蛋白印迹技术和transwell实验检测软骨细胞活力、增殖、炎症反应、细胞外基质蛋白的降解和细胞迁移能力的变化。通过流式细胞术、Hoechst 33342/PI染色和免疫蛋白印迹技术评估软骨细胞凋亡情况。（5）使用番红O-固绿（SO）染色和HE染色评估SD大鼠膝关节软骨的形态和病理改变。结果:（1）外泌体外观呈圆形杯状结构,粒子直径主峰约在144nm,外泌体表面分子标志物CD63、CD81、TSG101表达阳性,说明外泌体分离成功。（2）SD大鼠模型骨关节炎模型建立后,观察到软骨表面粗糙,形状不规则,纤维断裂,软骨明显受损,经过外泌体治疗后,软骨损伤情况明显得到改善。软骨细胞经IL-1β诱导后,炎性因子IL-6明显增高,与外泌体共培养后,炎症因子IL-6的表达有所下降。（3）两种外泌体经过q RT-PCR检测后,h MSCsmalat-1-Exos中lnc RNA malat-1的表达量是h MSCs-Exos的4.03倍。（4）IL-1β组的IL-6、MMP-13和capase-3蛋白表达均明显上升,软骨细胞凋亡也增加,细胞增殖能力、活力和迁移能力均下降。在h MSCs-Exos组中,IL-1β诱导的负性影响得到较大改善,而h MSCsmalat-1-Exos组中,这种改善能力更加明显,IL-6、MMP-13和capase-3蛋白表达均明显下降,细胞凋亡减少,细胞增殖能力、活力和迁移能力均得到提高。（5）OA组的大鼠关节软骨层明显受损,OARSI和Mankin评分明显升高,h MSCs-Exos组的关节软骨结构较为清晰,OARSI和Mankin评分有所下降。在h MSCs malat-1-Exos组中,SD大鼠的关节软骨结构相对h MSCs-Exos组更清晰,表面更光滑,OARSI和Mankin评分进一步下降。结论:在OA中,过表达lnc RNA malat-1的骨髓间充质干细胞外泌体可促进软骨细胞增殖和迁移,抑制了细胞凋亡、炎症反应和细胞外基质的降解,延缓软骨细胞的退变,具有很好的保护作用。
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