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目的：长期服用奥氮平增加肥胖和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的风险，其机制尚不明确。炎症和游离脂肪酸（free fatty acids,FFAs）与IR关系密切。NF-κB是炎症的关键调节因子，与奥氮平诱导IR是否有关尚不明确。本课题拟研究长期服用奥氮平对临床患者和小鼠体内炎症因子和FFAs的影响，并采用3T3-L1脂肪细胞研究NF-κB在奥氮平诱导IR中的作用。 方法：（1）在临床招募三组受试患者：1，首发精神分裂受试者（FE组）；2，长期服用奥氮平未出现代谢异常组（OS组）；3，长期服用奥氮平出现代谢异常组（OR组）。每组20例，共60例。血糖仪测定空腹血糖。ELISA法测定患者血浆胰岛素、TG、HDL-c、TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8水平。液质联用方法检测患者血浆FFAs。 （2）40只8周龄雌性Balb/c小鼠随机分成给药组（30只）和空白组（CG组，10只）。给药组小鼠连续8周腹腔注射奥氮平溶液（10mg/kg/day），CG组小鼠注射空白溶剂。8周后，根据胰岛素抵抗指数将给药组小鼠分为IS组和IR组，胰岛素抵抗指数较大的10只为IR组，较小的10只为IS组，中间的10只弃去。小鼠行口服糖耐量实验，计算血糖曲线下面积。ELISA法测定小鼠血浆和脂肪组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8水平，PCR法测定脂肪组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8mRNA表达。液质联用方法检测小鼠血浆和脂肪组织中FFAs。 （3）用IκBαsiRNA或p65siRNA分别转染3T3-L1脂肪细胞后，GODPOD法检测奥氮平干预、IκBαsiRNA干预和奥氮平与p65siRNA共干预对细胞胰岛素刺激的葡萄糖吸收的影响，EMSA法检测NF-κB与DNA的结合活性，western blot法检测细胞总GLUT4、细胞膜GLUT4、p-IRS1和p-Akt的蛋白表达变化。 结果：（1）和FE组患者比较，OS组患者体重、空腹血糖和TG显著增加，OR组患者进一步显著增加。和FE组患者比较，OS组患者血浆TNF-α、IL-1β和IL-8显著降低，而OR组患者血浆TNF-α、IL-6和IL-1β显著升高。和OS组患者比较，OR组患者血浆TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8均显著升高。FE组患者和OS组患者血浆FFAs没有显著差异。和FE组患者及OS组患者比较，OR组患者血浆MUFAs显著降低。 （2）和CG组小鼠比较，IS组小鼠空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数和AUC显著增大，IR组小鼠进一步显著增大。体重在三组小鼠间无显著差异。和CG组小鼠比较，IS组小鼠血浆和脂肪组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8显著升高，脂肪组织中TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-8mRNA显著增加，IR组小鼠进一步显著增加。和CG组小鼠比较，IS组小鼠和IR组小鼠血浆SFAs和n-6PUFAs显著升高，MUFAs显著降低。IS组和IR组小鼠血浆FFAs没有显著差异。此外，和CG组小鼠比较，IS组小鼠脂肪组织中SFAs显著降低，n-3PUFAs显著升高。和CG组小鼠比较，IR组小鼠脂肪组织中SFAs和n-6PUFAs水平显著降低，MUFAs水平显著升高。和IS组小鼠比较，IR组小鼠脂肪组织中MUFAs显著升高，n-6PUFAs显著降低。 （3）奥氮平5uM干预3T3-L1脂肪细胞48h显著激活NF-κB，抑制胰岛素刺激的葡萄糖吸收，抑制GLUT4的膜转移，抑制胰岛素诱导的Akt磷酸化，诱导IRS-1磷酸化。p65siRNA转染有效地阻断奥氮平对NF-κB的活化，缓解奥氮平对胰岛素的抑制作用。 结论：长期服用奥氮平可能引起非体重依赖的IR。长期服用奥氮平诱导IR可能与炎症密切相关。奥氮平诱导IR与FFAs的关系需要深入研究。奥氮平作用于3T3-L1脂肪细胞时可通过NF-κB抑制胰岛素的作用，抑制NF-κB可缓解奥氮平对胰岛素的抑制作用。