背景　　肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称威尔逊病(Wilsonsdisease，WD，OMIM277900)，是一种以铜代谢障碍为发病机制的常染色体隐性单基因遗传病，其致病基因为ATP7B基因，主要在肝脏细胞中表达。ATP7B蛋白在肝细胞内负责铜离子的转运，其在肝细胞合成功能性铜蓝蛋白的过程中发挥重要作用，并且还参与将肝细胞内多余的铜排入胆管。　　ATP7B基因上的致病性变异使其表达产物ATP7B蛋白功能异常，从而导致铜离子在肝细胞中异常沉积、造成肝细胞损伤甚至坏死。过多的铜离子进一步自肝脏中溢出进入血液、随全身血液循环抵达全身各组织器官并对其造成损伤，从而表现出一系列的临床症状体征。WD的生化特点为血清功能性铜蓝蛋白和血清总铜水平明显降低，同时血清自由铜和尿铜水平异常升高。　　WD患者多在青少年或成年早期起病，最常见的临床表现为肝损伤、肝硬化、运动障碍、认知障碍、精神行为异常、眼角膜KF环、Coombs试验阴性的溶血性贫血，其他还有肾功能异常、骨骼肌肉系统病变、内分泌疾病、不孕不育等。WD一经确诊若无禁忌应尽早开始治疗，并且是终生治疗，一般可获得良好预后;未经治疗的WD其结局往往是致命性的，且多数死于肝衰竭。　　本病具有广泛的临床表型异质性和基因型异质性，至今仍未能系统建立临床表型与基因型之间的关联。患者的起病年龄跨度可在最小9个月至最大80岁之间，其起病形式、病程特点和主要临床表现也有较大的个体间差异。目前已在ATP7B基因上发现了800余种可能致病或致病性变异。WD的异质性给相当一部分临床表现不典型的WD患者的早诊断早治疗构成了巨大挑战，临床上延误诊疗的案例常有发生。　　作为本病的少见表现，WD的骨关节炎(Osteoarthritis，OA)同样存在较大的异质性，其在WD病程的早期通常不会引起临床医师的注意;特别是当骨关节病变作为某WD患病个体的主要临床表现时，将极易导致漏诊、误诊。虽然过去一般认为WD的骨关节炎病情较轻，但事实上并无确凿的自然病史证据支持这一点。既往也没有研究报道过与WD骨关节病有关的基因型。　　目的　　描述和总结两例孤立性早发骨关节炎型WD患病同胞的临床表型、自然病程，并对其进行基因诊断、记录基因型，最后结合文献调研探讨本WD家系对今后临床实践的启发。　　对象和方法　　调查对象为中国山东济宁地区一WD家系。绘制系谱图，采集并记录患者的一般信息、病史、病程发展、体格检查结果、可获得的实验室检查结果，采集并记录非患者的一般信息、既往病史。　　提取调查对象的外周血淋巴细胞核基因组DNA。采用目标序列捕获（Targeted gene capture，TGC）联合二代测序(Next Generation Sequencing，NGS)技术，对先证者439种遗传代谢病致病基因的所有编码序列和外显子侧翼序列进行高通量测序。　　对测序数据进行生物信息学分析，产生有意义位点。对筛选出的目标位点进行Sanger一代测序或多重连接探针扩增技术(multiple ligation-dependent probeamplification，MLPA)进行验证。进一步在家系中对上述目标位点进行筛查。　　对目标变异按照美国医学遗传学和基因组学会(American College of MedicalGenetics and Genomics，ACMG)于2015年颁布的序列变异解读指南进行致病性评估。　　结果　　本家系中包括2名WD患病同胞与4名非患者。两患病同胞的临床表型高度一致，均表现为青少年起病的早发性骨关节炎(Prematureosteoarthritis，POA)、并在起病后长达20年或更久的时间中以此为唯一临床症状，病变主要累及膝关节、髋关节等大关节。两患病同胞长期未得到正确诊治，其中年长患病同胞的在38岁时即已致残。通过检索Pubmed和SCI数据库，我们未发现有与本家系患者临床表型一致的WD报道。　　在先证者的ATP7B基因上发现了两处不同的致病性变异构成复合杂合突变，分别为c.2790_2792del和c.2621C＞T。致病性变异在核心家系中与疾病共分离。　　结论　　面对不能解释的孤立性POA，应排除WD的可能，即使患者在起病后长达20年中仍以此为唯一临床症状。长期未经治疗的WD骨关节炎可以有严重的致残性。在细致的查体和特殊的生化检查的基础上，NGS技术对快速确诊不典型WD患者有巨大优势。