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研究目的:胃癌是具有流行病学和组织病理学差异的高度异质性肿瘤,其发病由多种因素参与。然而,无论何种病理类型,目前都采用统一的治疗方式。随着新一代基因测序技术及其他生物检测技术的发展,分子靶向药物治疗的不断更新及精准治疗时代的到来,从分子与基因层面对胃癌的认识不断深入。既往的大体分型和显微镜下病理分型不能为个体化治疗提供充分的依据,因此,大量研究从分子层面对胃癌的分型进行了探索。发表于2016年的五种分子分型是对既往胃癌分子分型的概括和总结,通过免疫组织化学方法和荧光原位杂交技术检测了与胃癌预后及生存相关性最高的指标进行分型。本研究以五种分子分型为基础,通过对分子指标的检测对入组胃腺癌患者进行分型,分析不同分型与分子指标表达的相关性,对比不同分子分型的预后,寻找合适的预测胃腺癌预后的分子指标来指导临床。研究内容与方法:收集2013年12月至2017年1月期间至郑州大学附属肿瘤医院治疗的初始评估为可手术切除的胃腺癌患者,通过病历查阅及电话随访对患者进行随访,对可随访到无病生存(DFS)的患者进行筛选入组。运用免疫组织化学分析方法对入组患者的术后肿瘤病理学标本进行检测,检测指标包括Her-2、PD-L1、MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、E-cadherin、p53、MUC5AC、MUC6、MUC2、CD10、CDX-2共13项指标。根据检测MMR蛋白表达状态、p53状态、E-cadherin状态进行分型。运用卡方(χ~2)检验分析各指标不同表达状态与分子分型之间的相关性,运用Kaplan-Meir生存分析方法对比不同分型及检测指标不同表达状态下mDFS的差异,将患者及肿瘤基本特点与检测免疫组化指标共同纳入COX风险比例回归模型进行多因素分析,P<0.05被认为有统计学差异。研究结果:经过病例筛选及电话随访,共138名患者随访到DFS,经筛选后有107名患者符合入组条件,其中男性82人(76.6%),女性25人(23.4%),中位年龄54岁,术后病理分期III期的患者91人(85%),II期的患者13人(12.1%),I期的患者3人(2.8%)。1.免疫组化指标Her-2蛋白0:68人(63.60%),1+:16人(15%),2+:16人(15%),3+:7人(6.5%);PD-L1表达<1%:89人(83.2%),1%-5%:8人(7.5%),>5%:10人(9.3%);MMR缺失突变(MSI-H):17人(15.9%),无缺失(MSS):90人(84.1%);E-cadherin阳性:98人(91.6%),阴性:9人(8.4%);p53突变63人(58.9%),野生44人(41.1%);MUC5AC阳性64人(59.8%),阴性43人(40.2%);MUC6阳性50人(46.7%),阴性57人(53.3%);MUC2阳性41人(38.3%),阴性66人(61.7%);CD10阳性28人(26.2%),阴性79人(73.8%);CDX-2阳性67人(62.6%),阴性40人(37.4%)。2.根据免疫组化检测结果E-cadherin阳性型+p53突变型+MSS型的患者49人(45.8%),E-cadherin阳性型+p53野生型+MSS型34人(31.8%),E-cadherin阳性型+p53突变型+MSI-H型10人(9.3%),E-cadherin阳性型+p53野生型+MSI-H型5人(4.7%),E-cadherin阴性型+p53野生型+MSI-H型2人(1.9%),E-cadherin阴性型+p53突变型+MSS型4人(3.7%),E-cadherin阴性型+p53野生型+MSS型3人(2.8%),不同分子分型患者mDFS对比无统计学差异(Log Rank P=0.841)。3.检测免疫组化指标不同表达状态CDX-2阳性VS阴性mDFS=19.6月VS15.1月(Log Rank P=0.027)有显著统计学差异,余免疫组化指标不同表达状态患者mDFS无统计学差异。4.MMR蛋白与MUC5AC和Her-2蛋白的表达具有相关性,MUC5AC在MMR缺失突变(MSI-H型)患者中阳性表达增加,在MSS的患者中,阴性表达增加(P=0.014),Her-2蛋白在MSI-H型患者中阳性表达减少(P=0.033)。5.多因素COX风险回归模型分析CDX-2阳性表达(P=0.004 HR:0.39 95%CI:0.204-0.746),MUC5AC阴性表达(P=0.032 HR:1.779 95%CI:1.053-3.006),Her-2蛋白扩增的患者预后好(P=0.008),淋巴结分期N3的患者预后最差(P=0.027)。研究结论:本研究以五种基因分型为基础,通过检测13项免疫组化指标对入组的胃腺癌患者进行分型,并对分子指标与胃腺癌分型及预后的相关性进行分析,结论为:1.胃腺癌不同分型状态下患者的mDFS无统计学差异;2.MSI-H型的胃腺癌患者MUC5AC阴性表达率高、Her-2蛋白的阳性率低;3.CDX-2阳性表达、MUC5AC阴性表达、Her-2蛋白扩增的胃腺癌患者预后好;4.CDX-2、MUC5AC及MMR蛋白的表达可作为胃腺癌预后预测因子进一步分析。