【摘 要】
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目的构建非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation,NVAF）患者利伐沙班的群体药动学和药效学（population pharmacokinetic and pharmacodynamic,PPK/PD）模型,为利伐沙班在临床上的个体化给药提供参考。方法1.建立高效液相色谱-串联质谱法（high performance liquid chromatography
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目的构建非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation,NVAF）患者利伐沙班的群体药动学和药效学（population pharmacokinetic and pharmacodynamic,PPK/PD）模型,为利伐沙班在临床上的个体化给药提供参考。方法1.建立高效液相色谱-串联质谱法（high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,HPLC-MS/MS）测定利伐沙班的血药浓度。2.应用Mass ARRAY SNP（single nucleotide polymorphism,单核苷酸多态性）基因分型技术测定利伐沙班相关代谢酶/转运体的基因多态性,分析基因型分布是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。3.应用抗Xa试验测定利伐沙班的抗Xa活性。4.应用非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model,NONMEM）法定量考察生理指标、肝肾功能、合并疾病、合并用药及遗传因素等对利伐沙班药动学和药效学的影响,建立NVAF患者利伐沙班的PPK/PD模型,通过诊断图法对所建模型的拟合优度进行评价,非参数自举法（Bootstrap）评价模型的内部稳定性和可靠性。结果1.HPLC-MS/MS法测定利伐沙班的血药浓度标准曲线方程为y=0.0323*x-0.0032（r=0.9998）,线性范围为2-500 ng/m L,定量下限为2 ng/m L,精密度与准确度、基质效应与方法回收率以及稳定性考察结果均符合要求。本研究检测了全国5个中心150例NVAF患者利伐沙班的血药浓度,共263个样本,143个谷值,120个峰值。2.本研究共检测了3个中心101例患者26个SNP位点的基因多态性,其中ABCB1基因占12个,CYP基因占7个,ABCG2基因占7个,检出率大于90%,除ABCB1 rs2235047外,其余25个基因位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,表明纳入的研究人群具有群体代表性。3.本研究共检测了3个中心105例患者的抗Xa活性,共132个样本,36个谷值,96个峰值。4.采用NONMEM法构建的NVAF患者利伐沙班的PPK最终模型为:CL/F（28）[5.72*e（CrCl-76.1）*0.00574*e-（TBIL-14）*0.0146*（1+rs09*0.498）]*E xp（η1）V/F（28）[53.4*e（WT-66）*0.00898*（1-Amiod*0.23）]*E xp（η2）（CrCl为肌酐清除率,TBIL为总胆红素,WT为体重,rs09为基因位点rs4728709,rs09=1表示AA或GA表达,Amiod为胺碘酮,Amiod=1表示合并胺碘酮）5.PK/PD分析:血药浓度与抗Xa活性高度相关（r2=0.97）,且显现良好的线性关系,两者的转换公式为y=0.9946*x-1.2685,由于斜率非常接近1,且截距非常接近0,该转换公式可以简化为y=x,即利伐沙班抗Xa活性大小等价于血药浓度,故本研究所建立的PPK模型同样适用于抗Xa活性指标。结论1.本研究建立的HPLC-MS/MS法测定利伐沙班血药浓度,简便、快速、准确,可应用于临床上检测利伐沙班的血药浓度。2.ABCB1 rs4728709基因多态性、肌酐清除率、总胆红素、胺碘酮和体重显著影响NVAF患者利伐沙班的PK。3.本研究建立的NVAF患者利伐沙班PPK模型稳定、可靠,可为临床上NVAF患者利伐沙班个体化给药提供参考。4.利伐沙班抗Xa活性与血药浓度具有良好的线性关系,抗Xa活性大小等价于血药浓度,本研究所建立的PPK模型同样适用于抗Xa活性指标。临床上可用抗Xa活性测定代替HPLC-MS/MS法进行利伐沙班的快速检测,并应用所建立的PPK模型实现利伐沙班的个体化给药。但当利伐沙班血药浓度低于20 ng/m L,建议用HPLC-MS/MS进行准确检测。
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