背景目的胶质瘤发生于神经外胚层,是由神经外胚层衍化来的胶质细胞发生的肿瘤。近年来,原发性恶性脑肿瘤的发病率以1-2%的增长率在逐年上升,并且在老年人群中更多见。胶质瘤是临床上常见的神经系统恶性肿瘤。即使通过积极的手术治疗,术后辅以放疗、化疗,胶质瘤患者中位生存期通常只有15-19个月,成人高级别胶质瘤患者的1年及5年存活率分别约30%和13%,全球每年约18-60万中青年人因患胶质瘤而死亡,给社会和家庭造成了巨大的精神痛苦和经济负担。胶质瘤的预后为什么如此差,除了胶质瘤恶性程度高之外,容易复发也是导致胶质瘤预后差的罪魁祸首。研究表明,经过积极的治疗后,70%的高级别胶质瘤患者也会在术后6个月复发。胶质瘤复发部位约有90%发生在距离原发灶2cm范围内,因此局部复发是最主要的复发方式。复发后的胶质瘤生物学行为往往发生了巨大的变化,比如从低级别向高级别发展,恶性程度和侵袭性增加,对治疗的敏感性降低,预后更差。这大大缩短了患者的生存期,降低了患者的生存质量,严重威胁了人类的生命健康,因此延缓和预防脑恶性胶质瘤的复发,成为全世界所面临的一大难题,也是近些年研究的热点话题。本研究从细胞周期的角度入手,通过比较复发前后胶质瘤组织中细胞周期调控因子Cyclin D1、CDK4、P16蛋白的表达水平,探讨其与胶质瘤复发后恶性程度增高,预后差的生物学行为之间的关系,以及评估胶质瘤恶性程度,为临床治疗寻找新的靶点提供证据。方法收集2009.6-2017.09在郑州大学人民医院接受治疗的胶质瘤患者资料,复发且再次接受手术的患者入组,且两次手术均由我院神经外科执行,共75例符合入组条件。术后病理由均由我院病理科专家诊断。收集患者完整的临床资料及初发和复发后手术切除标本,采用免疫组织化学法(Immunohistochemistry,IHC)检测Cyclin D1,CDK4,P16蛋白在胶质瘤组织中的表达。收集的所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,采用χ~2检验分析各组间的表达差异,以P<0.05判定为差异具有统计学意义。结果1、Cyclin D1蛋白的表达定位在肿瘤细胞的细胞核中,通过检测,Cyclin D1蛋白在初发和复发胶质瘤中的阳性表达率分别为38.7%、61.3%,复发后Cyclin D1蛋白的表达水平升高,差异有统计学意义(P<0.001)。初发胶质瘤中,Cyclin D1蛋白在WHO I-II和WHO III-IV级胶质瘤中表达阳性率分别为22.5、57.1%;复发胶质瘤中,Cyclin D1蛋白在WHO I-II和WHO III-IV级胶质瘤中表达阳性率为38.1%、70.4%,因此不管是初发还是复发胶质瘤,Cyclin D1蛋白在高级别胶质瘤表达的阳性率高于低级别胶质瘤,差异有统计学意义(P<0.05)。无论是初发还是复发胶质瘤,Cyclin D1蛋白的表达与患者的性别、年龄、以及组织病理类型无关(P>0.05)。2、CDK4蛋白的表达定位在肿瘤细胞的细胞核和细胞质中,通过检测发现,在初发和复发胶质瘤中表达的阳性率分别为64%、80%,胶质瘤复发后,CDK4蛋白表达水平升高,差异有统计学意义(P=0.043)。无论是初发还是复发胶质瘤,CDK4蛋白的表达与患者性别、年龄、WHO分级,以及组织病理类型无关(P>0.05)。3、P16蛋白的表达定位在肿瘤细胞的细胞核和细胞质中。检测结果显示P16蛋白在初发和复发胶质瘤中表达的阳性率分别为78.7%、62.7%,因此胶质瘤复发后,P16蛋白表达的阳性率降低,差异有统计学意义(P=0.023)。无论是初发还是复发胶质瘤,P16蛋白的表达与患者的性别、年龄、WHO分级以及组织病理类型无关(P>0.05)。结论本研究通过比较Cyclin D1、CDK4、P16蛋白在初发和复发胶质瘤中表达水平得出以下结论:1、Cyclin D1蛋白的表达水平随病理级别升高而趋势。与初发胶质瘤组织相比,Cyclin D1、CDK4蛋白在复发胶质瘤组织中的表达水平有所升高。说明胶质瘤复发后,肿瘤组织中促进细胞增殖的因素增加,胶质瘤细胞增殖能力更强,恶性程度更高,更具有侵袭性。2、P16胶质瘤复发后P16蛋白表达率水平降低。说明胶质瘤复发后,抑制细胞增殖的因素减少,肿瘤细胞的增殖不受控制,胶质瘤恶性程度高,侵袭性增加。3、胶质瘤复发后,Cyclin D1、CDK4、P16蛋白表达更加紊乱,促进胶质瘤细胞增殖的原癌基因表达增加,而抑癌基因表达降低,提示胶质瘤复发后恶性程度更高,侵袭性更强,预后更差。三者也有望成为评估胶质瘤恶性程度、预后好坏的重要指标,也有可能成为治疗胶质瘤的有效靶点。