【摘 要】
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目的:探索七甲川花菁类荧光小分子IR-61(NIR Cell protector-61)在肺纤维化发生过程中的作用以及对肺成纤维细胞转分化、增殖和迁移的影响,为小分子药物治疗肺纤维化提供一种新的思路。方法:采用气管滴注博来霉素(Bleomycin,BLM)建立大鼠肺纤维化模型,同时腹腔注射PBS或IR-61(2.0mg/kg、每周2次),连续注射4周,实验小鼠分为四组,分别为正常对照组、IR-61
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目的:探索七甲川花菁类荧光小分子IR-61(NIR Cell protector-61)在肺纤维化发生过程中的作用以及对肺成纤维细胞转分化、增殖和迁移的影响,为小分子药物治疗肺纤维化提供一种新的思路。方法:采用气管滴注博来霉素(Bleomycin,BLM)建立大鼠肺纤维化模型,同时腹腔注射PBS或IR-61(2.0mg/kg、每周2次),连续注射4周,实验小鼠分为四组,分别为正常对照组、IR-61处理组、BLM处理组、BLM+IR-61处理组;BLM处理10天后,尾静脉注射IR-61(2.0mg/kg),于24h后取出各器官行近红外荧光成像(NIR),观察IR-61在各组大鼠不同器官的蓄积情况;治疗28天后,取肺组织制作切片,行HE和Masson染色,显微镜下观察各组大鼠肺纤维化程度;人肺成纤维细胞(Human fetal lung fibroblast,HFL1)与原代大鼠肺成纤维细胞被用于体外实验研究,细胞分组为:正常对照组、IR-61处理组、TGF-β1处理组、TGF-β1+IR-61处理组,通过使用调节纤维化过程的重要促纤维化细胞因子(转化生长因子(TGF-β1))刺激HFL1与原代大鼠肺成纤维细胞,同时使用IR-61进行进一步干预,细胞处理24小时后收集细胞蛋白及RNA,采用RT-PCR、Western blot测定HFL1与原代大鼠肺成纤维细胞转分化及增殖相关基因Collagen-1、Collagen-3、α-SMA、Fibronectin、FOXM1、CCNB1、CDC25b和AURKB的m RNA及蛋白表达水平;最后通过细胞划痕实验,观察HFL1与原代大鼠肺成纤维细胞在0-60小时划痕伤口愈合程度,进一步验证IR-61对肺成纤维细胞迁移作用的影响。结果:(1)NIR显示IR-61可靶向至博来霉素诱导的受损伤肺组织,且在正常肺组织无明显蓄积;(2)形态学显示BLM+IR-61组较BLM处理组形态得到改善,肺塌陷少,纤维结节少。经组织学鉴定,BLM+IR-61处理组较BLM处理组肺纤维化程度显著降低[(0.1033±0.01453)vs(0.4600±0.03786),p<0.05]。IR-61预处理肺成纤维细胞后,用TGF-β1刺激,Western blot和RT-PCR分析显示,TGF-β1+IR-61处理组较TGF-β1处理组分化特异性基因Collagen-1、Collagen-3、α-SMA、Fibronectin的m RNA及蛋白表达水平降低(p<0.05),同时,增殖特异性FOXM1、CCNB1、CDC25b和AURKB基因的表达水平也降低(p<0.05),说明IR-61可以抑制TGF-β1诱导的肺成纤维细胞的转分化与增殖的作用。(3)细胞划痕实验显示,TGF-β1诱导肺成纤维细胞迁移活性增强,然而,IR-61能有效抑制肺成纤维细胞的迁移能力。结论:IR-61通过靶向到受损伤的肺组织并通过抑制肺成纤维细胞的转分化、增殖和迁移作用来改善肺纤维化的发生、发展。
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