【摘 要】
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鲟鱼肽中的KIWHHTF（K肽）、VHYAGTVDY（V肽）和HLDDALRGQE（H肽）,已被报道具有很强的抗炎活性,可通过MAPK通路抑制脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7巨噬细胞内炎症反应。炎症对2型糖尿病有诱导作用,然而这三种肽是否具有降糖活性及降糖机制未见报道。本研究选用浓度为18 m M的葡萄糖胺诱导HepG2细胞建立体外胰岛素抵抗模型来探究鲟鱼肽的降糖活性及机制,主要结果如下:（
【基金项目】
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国家现代农业产业技术体系（CARS-46）；
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鲟鱼肽中的KIWHHTF（K肽）、VHYAGTVDY（V肽）和HLDDALRGQE（H肽）,已被报道具有很强的抗炎活性,可通过MAPK通路抑制脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7巨噬细胞内炎症反应。炎症对2型糖尿病有诱导作用,然而这三种肽是否具有降糖活性及降糖机制未见报道。本研究选用浓度为18 m M的葡萄糖胺诱导HepG2细胞建立体外胰岛素抵抗模型来探究鲟鱼肽的降糖活性及机制,主要结果如下:（1）通过研究三种肽在不同浓度（12.5～200μM）和不同处理时间（24 h和48 h）对胰岛素抵抗HepG2细胞降糖的影响,确定了三种肽可以有效改善胰岛素抵抗的最佳条件为:K肽和H肽在50μM浓度下处理HepG2细胞24 h。处理24 h时,K肽和H肽在12.5～200μM浓度下处理均能显著提高胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖消耗量,在50μM浓度下葡萄糖消耗量最大,并能显著促进胰岛素抵抗HepG2细胞中的糖原合成;处理48 h时,仅有H肽和K肽,在12.5和50μM浓度下可显著提高HepG2细胞葡萄糖消耗量。（2）通过Western Blot分析,研究了K肽和H肽改善HepG2细胞胰岛素抵抗的潜在机制。结果显示:K肽和H肽通过提高p-IRS、p-PI3K和p-AKT的蛋白表达量来激活PI3K/AKT信号通路,从而调节葡萄糖的吸收;K肽提高了胰岛素抵抗HepG2细胞中GLUT4（葡萄糖转运蛋白）的表达量,加快了细胞内葡萄糖的转运,从而促进细胞内葡萄糖消耗;K肽通过显著降低GS的磷酸化和PEPCK的表达量,促进胰岛素抵抗HepG2细胞内的糖原合成并抑制糖异生,从而调节了细胞内的糖代谢稳态;H肽通过上调GSK-3β磷酸化水平,下调GS磷酸化水平来调控GSK-3β/GS信号通路,促进细胞内糖原合成,改善胰岛素抵抗。（3）基于LC-MS/MS代谢组学技术探究了不同处理组代谢物的差异,初步确定了K肽和H肽处理胰岛素抵抗HepG2细胞后的四种差异代谢物（UDP-N-乙酰氨基葡萄糖、D-α-羟基戊二酸、1-甲基腺苷、EPA）及两条发生改变的代谢途径（氨基糖-核苷酸代谢、不饱和脂肪酸的生物合成）。K肽处理后显著变化的三种代谢物为UDP-N-乙酰氨基葡萄糖（UDP-GlcNAc）、D-α-羟基戊二酸（DGA）、1-甲基腺苷。其中,UDP-GlcNAc为己糖胺生物合成途径的终产物,同时也是O-GlcNAc糖基转移酶（OGT）的底物,其在组织中的积累可能通过促进特定蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基上的O-GlcNAc修饰来诱导胰岛素抵抗。K肽通过降低HepG2细胞中UDP-GlcNAc含量从而改善胰岛素抵抗。H肽缓解了EPA（二十碳五烯酸）在模型组中的显著降低,表明其改善胰岛素抵抗的机制可能是通过促进HepG2细胞内EPA的生物合成来实现的。四种代谢差异物有成为2型糖尿病生物标志物的潜力。
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