本文主要从以下几方面进行论述：　　第一部分 发现新的JNK调节蛋白　　c-Jun氨基端激酶(JNK)是丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)超家族的一个亚家族。JNK有两个广泛表达的异构体:JNK1和JNK2，还有一个组织特异性的异构体:JNK3。该信号通路与人类多种疾病相关，如动脉粥样硬化、脑缺血、固有免疫缺失、肥胖等。JNK能够应答胞外多种刺激被活化，它的活化是通过MAPK激酶的顺序磷酸化而激活的（即MAP3K→MAP2K→MAPK）。JNK不同的异构体有共同但也有不同的生物学功能，但是这两个异构体如何实现不同的生物学功能的机制并不清楚。我们实验室发现在TNFα，UV等刺激下，JNK1，JNK2均可被磷酸化，但是JNK2却失去了磷酸化下游底物的激酶活性。我们假设，细胞内存在还未被发现的JNK2的抑制分子，它抑制了JNK2的激酶活性。我们以JNK2作bait，以小鼠脑cDNA作prey,进行酵母双杂交（yeast two-hybrid，Y2H）筛选JNK2相结合蛋白。再通过siRNA knockdown这些基因，同时用TNFα，UV,IL-1β，TPA刺激细胞，检测knockdown前后JNK信号通路活性变化，从而筛选出新的JNK调节蛋白，并探究其生物学功能和调控机制，从而完善JNK信号通路的调控机制，并为JNK通路相关疾病的治疗提供潜在的靶点。在候选蛋白中，我们发现D21特异性促进TPA诱导的JNK信号通路活性;B39延迟UV诱导的JNK信号通路活性;SAP30L特异性抑制UV诱导的JNK信号通路活性;disp1，disp2特异性抑制IL-1β诱导的JNK信号通路活性。　　第二章 2型糖尿病β细胞中IL-1β信号通路新机制研究　　二型糖尿是一种炎症性疾病，预计到2020年这种疾病将影响全球大约3亿人的健康。促炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)在2型糖尿病的发病过程中起着至关重要的作用。目前IL-1β的拮抗剂已被用于临床试验。2型糖尿病个体中，高血糖会诱导IL-1β在胰岛中表达升高，这将激活JNK和NF-κB信号通路，从而造成β细胞增殖抑制、细胞凋亡、功能丧失和胰岛素抵抗。胰岛β细胞中IL-1β信号通路的分子机制并不十分清楚。我们的研究发现:在2型糖尿病个体的β细胞中，IL-1β通过抑制hedgehog信号通路来解除disp1，disp2对JNK，NF-κB信号通路活性的抑制，从而实现其信号的正反馈调节。在β细胞中，IL-1β通过促进纤毛拉长来抑制hedgehog信号，而hedgehog信号通路可促进disp1，disp2表达，disp1，2可抑制IL-1β诱导的JNK和NF-κB信号活性。我们也发现:在2型糖尿病小鼠模型中，胰岛的hedgehog活性降低，并导致disp1，disp2表达水平降低。我们的工作可以为预防和治疗2型糖尿病提供新的策略。