目的：探讨脑缺血再灌注（IR）后ENT1表达和CREB磷酸化（p-CREB）改变，ENT1抑制剂(NBTI)对p-CREB的调节作用，以及对IR后神经功能的影响，并探索p-CREB在介导ENT1抑制剂的神经保护作用中的机制。　　方法：本研究选取133例SD雄性成年大鼠，采用大脑中动脉栓塞法（MCAO）制备大鼠MCAO模型,SD雄性大鼠随机分为假手术组(sham组）、MCAO模型组、二甲基亚砜（DMSO）对照组、ENT1抑制剂组，每组7只；MCAO造模后30min分别腹腔注射ENT1抑制剂NBTI和DMSO空白对照，毎隔12小时重复给药，利用Western blot法检测各组ENT1和p-CREB的蛋白表达情况，采用免疫荧光双标法对其进行定位分析，通过改良Garcia评分和Beam balance test评估各组IR后24h及72h的神经功能改变，采用TTC染色法观察并统计各组脑梗死体积比。　　结果：Western blot结果显示，假手术组中ENT1和p-CREB均有基础表达，脑缺血再灌注（IR）后3h、12h和24h ENT1表达水平显著升高，72h和1w组逐渐下降至基线水平；与对照组比较，脑组织中p-CREB表达水平在IR后12h、24h先显著降低， 72h后明显恢复，直至1w逐渐恢复至基线水平。而在IR 后24h使用ENT1抑制剂干预，p-CREB的蛋白表达水平显著升高。TTC染色显示假手术组未见明显梗死灶，较MCAO组、溶剂对照组，ENT1抑制剂可显著减少脑梗死体积。同时，使用ENT1抑制剂干预也可显著改善脑缺血再灌注大鼠的改良Garcia、平衡木实验神经功能评分，提示ENT1抑制剂具有神经保护作用。免疫荧光双重标记结果示，脑缺血再灌注24h后ENT1、p-CREB在患侧大脑海马区的表达与神经元细胞标记分子NeuN具有空间一致性，且免疫荧光强度显示脑缺血再灌注后，ENT1在海马神经元上表达较强。　　结论：使用ENT1抑制剂NBTI后明显改善神经功能缺损、减少脑梗死体积，p-CREB的表达也明显增高，推测ENT1抑制剂可能通过调节CREB通路产生脑保护作用。