【摘 要】
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TGF-β信号通路是广泛调控生物体生命活动最重要的信号通路之一。TGF-β可以通过促进p15、p21、p57等抑癌基因的表达以及下调c-Myc等原癌基因的表达,从而抑制细胞增殖,以维持细胞正常的增殖稳态。因而,在多种癌症中TGF-β信号通路被作为破坏的靶标以实现癌细胞的过度增殖。比如在白血病中,虽然白血病类型有很多,但TGF-β信号通路被普遍认为是受到抑制的。而且,多种实体瘤中TGF-β信号通路中
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TGF-β信号通路是广泛调控生物体生命活动最重要的信号通路之一。TGF-β可以通过促进p15、p21、p57等抑癌基因的表达以及下调c-Myc等原癌基因的表达,从而抑制细胞增殖,以维持细胞正常的增殖稳态。因而,在多种癌症中TGF-β信号通路被作为破坏的靶标以实现癌细胞的过度增殖。比如在白血病中,虽然白血病类型有很多,但TGF-β信号通路被普遍认为是受到抑制的。而且,多种实体瘤中TGF-β信号通路中的重要成员经常发生缺失或失活突变,但在白血病中,类似的现象却比较少见。那么白血病细胞是如何逃逸TGF-β信号通路监控的呢?本课题在慢性髓细胞白血病（CML）中进行了深入的探讨。CML是一种髓系造血细胞恶性增殖疾病,酪氨酸激酶活性异常激活的BCR-ABL1融合蛋白对于CML的发生发展起着至关重要的作用,存在于高达95%的CML病人中。通过酪氨酸激酶库的筛选,我们发现ABL激酶可以磷酸化TGF-β信号通路中的关键蛋白Smad4,并且这种磷酸化现象进一步在人源CML细胞系K562中有检测到。通过质谱以及点突变等实验,我们找到了 ABL激酶磷酸化Smad4的主要位点,分别为Y195,Y301以及Y322。在TGF-β信号通路响应良好的细胞系中过量表达ABL激酶会明显削弱TGF-β所诱导的CDK抑制因子的表达以及影响TGF-β对于细胞增殖的阻滞作用。相反,在CML细胞系K562中加入ABL激酶的抑制剂Gleevec会显著增强细胞对于TGF-β信号的响应,并且我们发现TGF-β的使用也会增强K562对于Gleevec药物的敏感度。我们进一步发现,Smad4被ABL激酶磷酸化后,会降低其与转录共激活因子β300的结合从而导致了TGF-β信号通路的正常转录受到影响。最后,为了确认ABL激酶通过磷酸化Smad4而影响TGF-β的功能性位点,我们在K562 Smad4敲除的细胞系中分别回补了 Smad4 Y195/301/322F以及Y195/301/322E的突变体。结果发现回补Smad4 Y195/301/322F的K562对于TGF-β信号通路的响应增强,并且对于Gleevec的敏感性也明显提高,而回补Smad4 Y195/301/322E的K562对于上述两方面的现象恰恰是相反的。并且该现象在白血病小鼠模型中也得到进一步的验证。我们的研究首次证实Smad4是ABL激酶的靶蛋白并且进一步阐明了 CML以及其靶向药物Gleevec新的分子机制,这些研究结果一方面为研究CML与TGF-β信号通路之间的联系提供了理论依据,另一方面也为将来CML的治疗以及Gleevec药物的应用提供科学指导。
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