佛波醇酯（Phorbol Esters）是大戟科植物巴豆中含有的主要活性成分,常以佛波醇二酯的形式存在于自然界中。佛波醇酯具有多种生物活性,包括抗肿瘤、抗HIV、抗结核等。其中12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酯（TPA）在白血病研究中已经进入II期临床试验,12-去氧佛波醇-13-乙酯（prostratin）在抗HIV研究中进入I期临床试验。但是天然产物分离具有工作繁琐、分离难度大、量微等缺点,这就对佛波醇酯的系统研究和构效研究带来困难。天然产物全合成或者半合成为解决上述缺点提供了可行性。佛波醇酯大量存在于巴豆种油中,对巴豆油进行水解可以得到佛波醇酯的母核—佛波醇,进而对母核进行结构修饰得到一系列佛波醇衍生物。目前佛波醇结构修饰方法比较成熟,主要包括羟基的选择性保护,酯化,去保护等步骤。但前期的研究主要集中在侧链饱和脂肪链的长度和成酯位置,尤其是近些年来研究较少,未能发现活性更佳、毒性更小的佛波醇衍生物,为此有必要对佛波醇结构修饰进行进一步的研究。优势基团理论和药效团拼合理论在药物设计和天然产物结构修饰中发挥重要作用,本研究以肉桂酸及其衍生物为优势基团,与佛波醇进行药效团的拼合,同时结合佛波醇母核的特点,设计合成佛波醇衍生物。设计思路归纳为以下3点:1选择肉桂酸及其衍生物作为优势基因,合成一系列佛波醇-肉桂酸酯衍生物;2不同于天然产物佛波醇酯的饱和脂肪酸侧链,选取了以二十碳五烯酸（EPA）为代表的不饱和脂肪酸与佛波醇成酯,得到一系列佛波醇不饱和脂肪酸酯衍生物;3结合佛波醇母核特点,设计合成了一系列佛波醇单酯化、二酯化、三酯化衍生物。按设计思路制备得到佛波醇衍生物44个。对其中44个化合物进行了抗肿瘤活性筛选;27个化合物进行了抗HIV活性筛选;对具有抗HIV活性的17个化合物进行了细胞毒性研究。结果显示14个化合物表现出一定的抗肿瘤活性(GI₅₀0 0.08→40μM),化合物佛波醇-13-花生酸单酯（P31）对A549,MDA-MB-231细胞抑制活性最强,GI₅₀值分别为0.08μM,0.21μM。化合物佛波醇-12,13-二肉桂酸酯（P5）对肿瘤细胞KB,KB-VIN抑制活性最好,GI₅₀值分别为6.45,6.82μM。化合物12-O-十四烷酰佛波醇-20-乙酯（P35）对MCF-7抑制活性最好,GI₅₀值为5.27μM;抗HIV活性方面,有17个化合物表现出强效的抗HIV活性(IC₅₀0 0.49→5461nM),其中化合物佛波醇-12,13-二氢化肉桂酸酯（P16）活性最佳,IC₅₀值为0.49nM;细胞毒性方面,有5个化合物对正常细胞毒性较大(IC₅₀<10μM),8个化合物对正常细胞毒性较小(IC₅₀>100μM)。化合物P7在抗肿瘤方面可以作为先导化合物继续研究和开发,化合物P31在抗HIV和抗肿瘤方面均具研究和开发的价值。