成核作为结晶中的关键步骤,对晶体产品多晶型有重要的影响。然而到目前为止,由于成核对操作条件相当敏感且难以被直接观察,人们对于成核的了解依旧是不充分的。本文以多晶型药物依托考昔(ETR)为模型药物,通过实验研究结合分子计算技术和溶液光谱技术,研究溶剂对其多晶型结晶及成核动力学的影响,从分子尺度研究溶质-溶剂相互作用,揭示出其成核机理。运用多种结晶方法制备ETR,发现ETR晶型Ⅰ选择性的在乙醇和异丙醇两种醇类溶剂中结晶,而晶型Ⅴ趋于在甲苯、丙酮、乙腈和乙酸乙酯等非醇类溶剂中结晶,证实了溶剂对ETR多晶型结晶有明显影响。量子力学和分子动力学计算均表明ETR分子甲基吡啶环上的N原子与醇类溶剂分子的羟基之间形成了稳定的氢键作用,阻碍了热力学稳定晶型Ⅴ的结晶,从而结晶生成基于磺酰基二聚体为基本结构单元的介稳晶型Ⅰ。不同溶剂中的骤冷结晶实验(高过饱和度水平下)都得到了ETR动力学优势晶型Ⅰ,然而ETR在不同溶剂中的成核速率存在显著差别。基于概率方法进行了ETR在甲苯、丙酮、乙腈和乙醇中的成核诱导期测量实验,得到了ETR在四种溶剂中的成核难度顺序:甲苯<丙酮<乙腈<乙醇。溶液红外光谱和分子计算表明ETR分子上磺酰基与溶剂分子之间的相互作用强弱是影响ETR晶型Ⅰ成核快慢的关键因素,溶剂与磺酰基的相互作用越强,成核越慢。