RecQL4在小细胞肺癌化疗耐药中的作用研究

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目的:  肺癌是世界范围内发病率和死亡率一直居于首位的恶性肿瘤。小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)属于肺癌中比较特殊的一种类型,大约占肺癌总数的15%左右。由于早期就能发生血行转移,大多数患者在就诊时已发展为晚期,全身广泛转移。虽然SCLC早期对化疗敏感,但随着化疗的进行,极易出现多药耐药(multidrug resistance,MDR)现象从而造成化疗失败。近年来小细胞肺癌的发病率呈逐年上升的趋势,但在治疗方面却进入了瓶颈期,未见突破性进展。  RecQL4是人类RecQ解旋酶家族中的一员,不仅在DNA复制、转录及损伤修复途径中发挥着重要作用,而且在调控肿瘤化疗耐药方面也起到不容忽视的作用。有关研究表明RecQL4解旋酶具有双重作用,其功能的缺失可能会造成某些类型肿瘤高发,除此之外,其表达水平的异常增高也可以促进人类肿瘤疾病的进展过程。因此RecQL4可以作为肿瘤临床治疗中一个重要的潜在应用靶点,用于预测化疗敏感性,提高临床治疗效果,改善病人预后。  SCLC耐药的重要机制之一是多药耐药基因MDR表达的上调,尤其是MDR1基因的上调。MDR1介导的ATP-依赖的药物外排作用可以将一些抗癌药物泵出体外,从而使肿瘤细胞内药物浓度降低,抗肿瘤药物细胞毒作用减弱或消失,以致化疗失败。但目前有关RecQL4和MDR1在小细胞肺癌中的表达与化疗耐药性的关系尚未见报道。  本研究通过免疫组化方法对31例初治的SCLC患者病理组织中RecQL4、MDR1的表达水平进行检测,分析其与化疗耐药性的关系,以期为今后评估SCLC患者的化疗效果,更好的指导临床个体化治疗提供参考。  方法:  收集2011年9月至2016年9月在中国人民解放军白求恩国际和平医院肿瘤科初治的31例SCLC患者,采用免疫组织化学方法检测31例SCLC组织病理切片中RecQL4、MDR1的表达情况,分析其与临床病理特征、化疗耐药性和预后的关系。  结果:  1.31例SCLC患者的化疗总缓解率为45.2%。  2.RecQL4的表达水平与患者的年龄、性别、有无吸烟史、是否合并胸水、淋巴结转移与否以及临床分期等因素之间的差异均无统计学意义(P>0.05),而与化疗疗效之间呈现出明显的统计学差异(P<0.05);RecQL4的表达水平与肿瘤进展时间(TTP)呈负相关(P<0.05,r=﹣0.81)。  3.RecQL4高表达组的中位PFS和OS均明显短于RecQL4低表达组,差异有统计学意义(P<0.05)。  4.MDR1的表达水平与患者的年龄、性别、有无吸烟史、是否合并胸水、是否有淋巴结转移等因素之间的差异无统计学意义(P>0.05);而与临床分期及化疗疗效之间有显著的统计学差异(P<0.05);MDR1的表达水平与肿瘤进展时间(TTP)呈负相关(P<0.05,r=﹣0.76)。  5.MDR1低表达组的中位PFS和OS较MDR1高表达组明显延长,差异有统计学意义(P<0.05)。  6.RecQL4的表达水平与MDR1的表达水平之间呈正相关(P<0.05,r=0.61)。  7.临床分期为广泛期、MDR1高表达以及RecQL4高表达是SCLC患者预后的独立危险因素。  结论:  1.RecQL4表达水平相对较高的SCLC患者更易对化疗产生耐药性,生存期短,预后差。  2.MDR1表达水平相对较高的SCLC患者对化疗的反应较差,化疗过程中容易出现耐药性,化疗后复发风险较高,生存期短,预后不良。  3.RecQL4-MDR1的表达模型能够成为小细胞肺癌的预后和治疗耐药的分子表型。作用机制可能为RecQL4上调通过诱导多药耐药基因MDR1过表达进而促进SCLC患者对化疗药物产生耐药性。  4.RecQL4与SCLC化疗耐药性密切相关,RecQL4的表达情况可以作为预测SCLC化疗耐药性和临床预后的可靠指标。
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