神经纤维缠结(neurofibrillary tangles NFTs)被认为是阿兹海默(AD)病最主要的病理特征。NFTs是由微管结合蛋白tau的异常磷酸化代谢,沉积导致。在正常生理状态下,tau蛋白游离在胞浆中或结合在微管表面。Tau的过度磷酸化影响其对微管的辅助功能,从而导致微管(轴突)的退化,进而损害神经细胞间通讯。同时,过度磷酸化的tau聚集、沉积在胞质中,形成NFTs,其也被认为对AD的发生发展有很重要的推动作用。Tau的异常代谢和疾病的紧密联系使之成为药物开发的靶点。抑制tau的过度磷酸化、从而控制微管(轴突)的退化或NFTs的聚集成为疾病治疗的主要策略。PP2A是真核细胞中最主要的丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶。在蛋白质动态磷酸化修饰调控中起到关键作用,全面的参与细胞主要的信号传导与代谢调控。PP2A是tau的主要磷酸酶,在所有作用到tau蛋白的磷酸酶中,PP2A的作用占到71%。Tau不仅可以直接作为PP2A的底物,PP2A还直接调控tau的上游激酶活性。同时对AD病人的大脑检测,普遍发现了比普通脑降低的PP2A磷酸酶活性。同时发现PP2A的抑制剂会导致并促进AD的病理发展。在已有研究的基础上,本文利用PP2A条件敲除鼠,在活体实验中进一步讨论PP2A的活性缺失会导致其底物tau蛋白怎样的过度磷酸化,及后续对于神经炎症和神经退行的影响,从而对以tau的过度磷酸化为靶点的AD药物开发提供思路和依据。