长期接触生产性粉尘除导致尘肺外,还与慢性阻塞性肺病、急慢性呼吸系统炎症和癌症发病增加相关,近年报道还显示,长期粉尘接触与心脑血管疾病发病升高有关。尘肺是生产性粉尘引起的最严重的职业病,是由于在生产过程中长期吸入粉尘并在肺内潴留而引起的以肺部组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病。尘肺到目前为止没有特效治疗方法,肺组织纤维化是不可逆的,肺泡灌洗术等治疗方法也只能延缓疾病的进展速度。因此,尘肺的发病机制仍然是当今研究的热点。滞留在细支气管和肺泡内的粉尘是引起尘肺的病因,巨噬细胞吞噬粉尘后可产生很多的炎性介质和趋化因子,参与刺激成纤维细胞增生,后者产生大量胶原,最终导致接尘工人肺组织纤维化。有研究表明,巨噬细胞吞噬粉尘,启动免疫系统,导致细胞因子网络失衡,免疫系统在粉尘导致肺纤维化的过程中的作用受到高度关注。因此在职业人群中开展相关研究,从免疫平衡的角度解释尘肺的发病机制具有重要的理论意义和实践价值。本课题以“生产性粉尘对作业工人健康的影响分析→尘肺流行病学发病规律及影响因素分析→Th1／Th2失衡在尘肺发病中的作用”为研究主线,以人群为研究对象,拟为职业人群的健康监护和尘肺预防提供科学依据。第一部分生产性粉尘对作业工人健康的影响分析第一节接尘工人的死因分析本节通过分析陶瓷厂粉尘接触工人的死亡原因,探索影响陶瓷作业工人寿命的主要疾患及其分布,并分析这些疾患与累积接尘量之间的关系。本研究采用队列研究方法对景德镇市3个瓷厂1960年到1974年在册且工作一年以上的所有工人建立队列,随访至2003年底。以全国城市居民年龄别死亡率为参照计算标化死亡比(SMR),采用趋势分析探讨累积接尘量与瓷厂作业工人主要死因的关系。研究队列共4828人,到2003年底,共随访128475.76人年,死亡1522人,总死亡率为1185／10万,累积死亡率为31.52%。影响陶瓷作业工人寿命的主要疾病按照累积死亡率从高到低排序为：恶性肿瘤、心血管疾病、呼吸系统疾病、肺结核。这4种疾病死亡人数约占总死亡人数的72.34%。与全国平均水平比较,陶瓷作业工人全死因明显升高(SMR=1.07,95%CI=1.02-1.13)。全死因、呼吸系统疾病、尘肺、肺结核的SMR随累积接尘量升高均有明显的上升趋势(P＜0.05),呈现出接触剂量-反应关系。陶瓷厂女性工人占26.66%,与全国女性平均水平比较,影响寿命的疾病主要为尘肺、肺结核、高血压性心脏病、泌尿生殖系统疾病。研究结果表明陶瓷作业粉尘对接尘工人健康危害严重,全死因、呼吸系统疾病、尘肺、肺结核的SMR随累积接尘量升高有明显上升趋势。第二节生产性粉尘作业工人患病分析本节通过对上述陶瓷厂研究队列存活者进行体检,全面了解陶瓷工人的健康和患病状况。本研究采用整群抽样的方法,从景德镇瓷厂研究队列存活者中随机选取885名工人进行职业性健康检查,检查项目包括肺功能、心电图、肝功能等,采集血样进行血常规检查。同时收集厂矿历年作业环境空气中总粉尘浓度。体检对象中非接尘工人288名,接尘工人438名,尘肺患者159名,与非接尘组比较,接尘组脑血管疾病高发,肺功能和心电图异常增多,血压升高,甘油三酯降低。与接尘组比较,尘肺患者合并COPD和肺结核明显增多,肺功能通气障碍异常率增高,并随着尘肺期别的升高,肺功能损伤程度加重。尘肺组的红细胞计数比健康接尘组明显偏高,尘肺组的BMI和甘油三酯含量低于接尘组。接尘对健康影响体现在：肺功能下降,血压升高,心电图异常偏多。尘肺组的主要健康问题是：肺结核增多,肺功能下降,红细胞增多,BMI下降。第二部分土肺流行病学发病规律及影响因素分析本部分通过分析景德镇瓷厂尘肺的发病规律,探讨尘肺发病的影响因素,以指导今后的尘肺防治工作。研究对象为第一部分的陶瓷工研究队列,尘肺诊断由景德镇市疾病预防控制中心诊断小组确诊,同时收集瓷厂历年粉尘监测资料。共有接尘工人2992例。累积观察人年数为111 456.8人年,诊断尘肺587例,接尘工人尘肺发病率为0.5%(以人年为单位),累积发病率为19.62%。尘肺患者开始接尘年份以1950～1960年最多,发病年龄集中在40～60岁,平均潜伏期为(31.7±7.7)年,平均晋级年限分别为：0+期→Ⅰ期为7.5年,Ⅰ期→Ⅱ期为4.4年,Ⅱ期→Ⅲ期为6.9年。尘肺累积危险度与累积粉尘接触量之间有明显的接触剂量-反应关系,除累积粉尘接触量外,影响陶工尘肺发病的因素包括是否合并肺结核(RR=20.9,P<0.01),吸烟量≥20包年(RR=1.3,P＜0.05),1960年以前开始接尘(RR=1.5,P＜0.01)和性别(RR=2.0,P＜0.01)。随机选取902人对其进行TNF-α-308位点和hOGG1 Ser326Cys位点基因多态性检测,其中接尘598人,诊断尘肺157人。研究表明TNF-α-308位点G/A+A/A基因型携带者发生尘肺的危险性是G／G基因型的1.9倍,95%CI=0.7～5.1。当高累积接尘量、男性和吸烟3种因素同时存在时,G/A+A/A基因型携带者发生尘肺的危险性是G／G基因型的8.8倍。以hOGG1 Ser/Ser为对照组,未发现基因型与尘肺发病之间存在关联。研究发现,累积接尘量与陶工尘肺之间存在明显的剂量反应关系,肺结核,吸烟量,开始接尘年份和性别是影响陶工尘肺发病的危险因素。环境与基因之间存在交互影响,TNF-α-308位点基因多态性在尘肺发病中不起主要作用。与其他行业的粉尘危害比较,陶工尘肺呈现潜伏期长,0+期尘肺比例大,晋级快的特点。第三部分Th1／Th2免疫失衡在尘肺发病中的作用本部分通过分析Th1/Th2免疫反应状态与接尘和尘肺发病的关系,并探讨其与肺功能的关联,了解Th1/Th2免疫失衡在尘肺发病中的作用。采用流行病学病例对照研究方法,以某煤矿尘肺患者为研究对象,煤矿健康接尘工人、健康非接尘工人为对照。研究对象为尘肺组87人、健康接尘组56人和健康非接尘组43人。采用流式细胞术对淋巴细胞进行分型。先标记表面分子CD3、CD4,再标记细胞内因子IL-4和IFN-y,将淋巴细胞分为CD4、CD8以及Th1/Th2和Tcl/Tc2。采集接尘工人全肺灌洗液,用酶联免疫吸附法(ELISA)测定全肺灌洗液和血浆中细胞因子IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10浓度和肺泡表面活性蛋白SPA及SPD含量。多组均数比较采用ANOVA分析。多变量相关分析计算各变量之间的Pearson相关系数。第一节Th1/Th2免疫失衡与尘肺的关联研究与非接尘组比较,健康接尘组CD3+T细胞含量和CD8+T细胞的含量明显升高,健康接尘组CD4+T细胞和CD4/CD8比值显著降低,CD8+T细胞显著升高,Th1／Th2比值和Tc1/Tc2比值在健康接尘组显著降低,健康接尘组血浆IL-4水平明显升高,血浆IL-10水平明显降低。与非接尘组比较,尘肺组CD3+T细胞含量和CD8+T细胞的含量明显升高,尘肺组CD4+T细胞和CD4/CD8比值显著降低,尘肺组的Th1/Th2比值和Tc1/Tc2比值也明显降低。与健康接尘组比较,尘肺组Th2细胞显著增多,Th1和Tc1细胞也明显增多。Th1/Th2比值和Tc1/Tc2比值无明显差异,尘肺组血浆和肺泡灌洗液IL-10水平明显升高。研究结果显示本研究观察到Th1/Th2失衡在尘肺发展中起着重要的作用,尘肺患者中呈现出明显的Th2优势。第二节Th1/Th2免疫失衡与肺功能的关联研究将所有研究对象肺功能与Th1/Th2免疫状态进行关联分析,研究结果显示CD8+T细胞含量,Th2和Tc2与MVV%、PEF%、DLco%均呈负相关趋势。CD4/CD8比值,Th1/Th2比值和Tcl/Tc2比值与PEF%、DLco%均呈正相关。弥散功能障碍组(DLco%<80%) CD4/CD8比值,Th1/Th2比值和Tc1/Tc2比值明显低于弥散功能正常组(DLco%≥80%)。与PEF%<80%组相比,PEF%≥80%组的CD4/CD8比值,Th1/Th2比值和Tc1/Tc2比值明显降低。血浆中IFN-γ表达水平与VC%、FEV1.0%、MVV%及DLco%均呈正相关,IL-4表达水平与VC%、FEV1.0%、MVV%及DLco%均呈负相关,相关系统分别为-0.293,-0.327,-0.329。肺泡灌洗液和血浆中细胞因子含量和蛋白质各指标之间的关联性不强。研究结果提示Th1细胞及细胞因子与肺功能改变呈正相关,Th2细胞及细胞因子与肺功能改变呈负相关。