研究背景： 脓毒症(sepsis)及其引发的多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)是导致脓毒症患者死亡的主要原因。脑不仅是脓毒症病程中最易受到损伤的器官之一，而且脑功能障碍可加速多器官功能障碍综合征的发生。由于中枢神经系统(central nervous system，CNS)和免疫系统交互作用的存在，使得作为中枢神经系统重要组成部分的脑，成为脓毒症病程中最易遭受损伤的器官之一；脑功能障碍又可通过影响机体自主神经系统和神经内分泌系统的功能而影响机体其它器官功能，加速MODS的发生。因而，探讨脓毒症早期脑功能障碍的发病机制，对预防和治疗脓毒症脑功能障碍，改善脓毒症患者和MODS患者预后具有十分重要的意义。 脑组织线粒体损伤可能是导致脓毒症早期脑功能障碍的主要原因之一；氧化应激和炎症反应则可能是引起脑组织线粒体损伤的重要因素。线粒体是细胞的动力工厂，线粒体损伤可导致细胞能量耗竭、组织器官功能障碍甚至衰竭，已有大量文献报道脓毒症时存在多器官线粒体损伤；脑组织线粒体含量丰富，并且以糖类在线粒体内的有氧氧化作为主要的代谢方式，由此推测脑组织线粒体损伤是导致脓毒症脑功能障碍的主要原因之一。正常生理情况下，线粒体是细胞内生成和清除自由基的最主要细胞器；脓毒症时，线粒体内自由基的生成速率和生成量远远超过线粒体对它们的清除能力，未能被及时清除的线粒体内自由基可导致包括线粒体在内的细胞器的损伤，从而使得线粒体成为细胞内最易遭受氧化应激损伤的细胞器。因而氧化应激反应与脓毒症脑组织线粒体损伤关系密切。失控性炎症反应是脓毒症的重要特征之一，炎症介质是脓毒症发病的物质基础，炎症介质的失控性释放是脓毒症发病的始动因素。有学者在体外实验中观察到炎症介质与细胞能量代谢间存在相互作用，炎症介质可影响线粒体功能，因而推测炎症介质也参与了脓毒症脑组织线粒体损伤的发生。 因此，脑组织线粒体损伤可能是导致脓毒症早期脑功能障碍的主要原因之一，但脑组织线粒体损伤的发病机制尚未完全明了；氧化应激和炎症介质可能是引起脑组织线粒体损伤的重要因素。我们通过观察脓毒症大鼠脑组织线粒体相关氧化应激指标以及血清和脑组织中肿瘤坏死因子—α(tumor necrosis factor—α，TNF—α)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白介素—6(interleukin—6，IL—6)浓度变化，尝试从氧化应激和炎症反应方面初步探讨脓毒症早期脑组织线粒体损伤的发病机制。 研究目的： 通过建立大鼠脓毒症模型，实验研究脓毒症早期脑组织线粒体损伤状况及其损伤机制，探讨脓毒症早期脑功能障碍的预防和诊治路径，为预防和早期干预脓毒症脑功能障碍提供实验参考。 研究方法： 40只清洁级(clean level，CL)雄性SD大鼠(180-220g)，以抽签方式随机分为4组：正常对照组，3小时脓毒症组(LPS—3h组)，6小时脓毒症组(LPS—6h组)和24小时脓毒症组(LPS—24h组)，每组10只。给予正常对照组大鼠腹腔注射10ml/kg体重生理盐水(nomal saline，NS)建立正常对照组动物模型，给予脓毒症组大鼠腹腔注射10ml/kg体重革兰阴性菌脂多糖溶液(lipopolysaccharide，LPS)建立脓毒症动物模型。观察每组大鼠一般情况：包括一般状态、体温(bodytemperature，BT)、心率(heart rate，HR)、呼吸(respiratory rate，RR)、全血白细胞计数(white blood cell，WBC)和血浆内毒素水平。正常对照组大鼠于NS腹腔注射后3小时、各脓毒症组大鼠分别于LPS腹腔注射后相应时点处死，采集血液和大脑组织标本。检测大鼠脑组织线粒体膜电位，观察光镜下大鼠脑组织结构变化，电镜下大鼠神经元线粒体、星形胶质细胞线粒体、小胶质细胞线粒体和少突胶质细胞线粒体超微结构变化以及大鼠血脑屏障结构变化。测定大鼠脑组织线粒体丙二醛(mitochondrial malonaldehyde，mtMDA)含量、线粒体锰—超氧化物歧化酶(mitochondrial manganese—superoxide dismutase，mtMn—SOD)活性，线粒体一氧化氮合酶(mitochondrial nitricoxide synthase，mtNOS)活性和线粒体一氧化氮(mitochondrial monoxide nitrogen，mtNO)浓度以及血清和脑组织中TNF—α，IL-1β和IL—6浓度。探索大鼠脑组织mtMDA含量，mtMn—SOD活性，mtNOS活性和mtNO浓度以及血清和脑组织中TNF—α，IL-1β和IL—6浓度与脑组织线粒体损伤之间关系。 结论： 1.脓毒症早期，大鼠脑组织线粒体存在可逆性功能和结构损伤，并且大鼠脑组织线粒体功能性损伤先于结构性损伤出现。 2.氧化应激是导致脓毒症早期大鼠脑组织线粒体损伤的机制之一，其中脑组织mtMn—SOD活性、mtNOS活性和mtNO浓度变化与脑组织线粒体损伤显著相关，在氧化应激导致脓毒症早期大鼠脑组织线粒体损伤的机制中起到了重要作用。 3.脓毒症早期大鼠脑组织中TNF—α和IL-1β浓度与脑组织线粒体功能变化存在相关性，并且TNF—α和IL-1β对线粒体功能具有不同影响：TNF—α浓度与脑组织线粒体膜电位变化呈正相关关系，提示TNF—α对脑组织线粒体功能发挥保护作用；IL-1β浓度与脑组织线粒体膜电位呈负相关关系，提示IL-1β对脑组织线粒体功能产生损伤作用。