天然免疫是宿主抵抗病毒感染的第一道防线。天然免疫系统通过模式识别受体(Pattern Recognition Receptors, PRRs)识别病原相关分子模式(Pathogen-associated Molecular Patterns, PAMPs),起始一系列信号级联反应,激活下游关键转录因子(如IRF3和NF-κB等),启动I型干扰素、炎症细胞因子等基因转录,并最终建立起细胞抗病毒状态。I型干扰素产生是宿主在受到病毒感染后最早产生的免疫反应之一,在抗病毒天然免疫和启动获得性免疫反应中都发挥关键作用。然而,非可控和过量的I型干扰素产生会引发自身免疫疾病,如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)等。为了确保在病毒感染后产生适量的I型干扰素,宿主抗病毒天然免疫反应在各个水平都受到严格调控。近年的研究表明蛋白翻译后修饰,如磷酸化、泛素化、SUMO化、乙酰化等,广泛参与病毒诱导I型干扰素产生的调控过程。蛋白翻译后修饰本身也受到各种蛋白酶的调节。这些蛋白酶负责翻译后修饰的去修饰过程,在调节抗病毒反应中发挥重要作用。为了进一步揭示细胞抗病毒信号转导的调控机制,我们通过表达克隆筛选的方法寻找参与调节I型干扰素表达的未知蛋白酶。在该筛选中,我们发现了去SUMO化修饰蛋白酶SENP2能够负调控抗病毒信号通路。过量表达SENP2能够抑制病毒诱导的IFN-β产生,而降低或敲除SENP2能够增强病毒诱导的IFN-β表达。与野生型细胞相比,在Senp2基因敲除细胞中,由于IFN-β表达量显著升高,病毒复制受到明显抑制。与信号通路蛋白共转的报告基因实验和免疫共沉淀实验结果表明,IRF3是SENP2调节抗病毒反应的一个靶标。过量表达SENP2引起IRF3的去SUMO化修饰、K48-连接的泛素化修饰和降解,而降低或敲除SENP2的表达得到与之相反的结果。SENP2能够调控生理状态下和病毒感染状态下IRF3的稳定性。IRF3的SUMO化修饰和K48-连接的泛素化修饰都发生在第70和第87位赖氨酸残基上,并且是两个相互竞争的过程。综合上述结果,SENP2调控抗病毒天然免疫反应的作用机制为：SENP2通过去除IRF3的SUMO化修饰,以利于IRF3发生泛素化修饰并被降解,从而负调节IRF3介导的抗病毒天然免疫反应。我们的研究发现了一个参与调节细胞抗病毒反应的蛋白酶SENP2,并揭示了它的作用机制。IRF3是病毒诱导I型干扰素表达的关键转录因子,处于各种模式识别受体介导信号交汇的下游,广泛参与各种模式识别受体介导的信号通路,在病毒诱导的I型干扰素基因转录激活过程中发挥核心作用。我们的研究揭示了调节IRF3稳定性的新机制,进一步完善了对IRF3在抗病毒反应中的调控机理的认识。同时,我们的研究还展示了泛素化修饰和SUMO化修饰相互作用(cross-talk)调节抗病毒天然免疫的一个范例。