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癌转移、复发是胃癌病人死亡的主要原因,也是治疗的最大障碍。即使接受根治性手术,仍有较多患者因肿瘤复发转移而死亡。非根治性手术及切除后复发转移者处于晚期,化学治疗已成为综合治疗的主要手段,可以缓解症状,提高生活质量。现有的化疗药物疗效较好,但副作用较大,易产生耐受。因此,寻找和筛选有效并且副作用小的化疗药物具有现实意义。苯异羟肟酸衍生物是作用于基质金属蛋白酶的全新抗肿瘤药,备受关注,而且己开始试用于临床。我们通过人工合成苯异羟肟酸衍生物A和E,诣在选择一种抗肿瘤作用强、毒性小的药物,为临床应用提供科学依据。
我们选择了苯异羟肟酸衍生物A和E作为抗肿瘤药物,同时,选择胃癌细胞作为靶细胞,采用体外细胞培养技术和细胞计数,评价苯异羟肟酸衍生物A和E对肿瘤细胞活性的影响,通过光学显微镜和电子显微镜对其药物作用以后形态学和超微结构的变化进行了观察,用免疫组化和RT-PCR方法对肿瘤细胞药物作用机制进行了探讨,结果显示,苯异羟肟酸衍生物A和E对肿瘤细胞的活性均有抑制作用。
形态学观察,肿瘤细胞在药物作用后,其形态均有改变。主要表现细胞变圆,有的出现裂解和皱缩。电镜下观察,A药作用后的肿瘤细胞主要以坏死为主,E药作用后的肿瘤细胞主要以凋亡为主。苯异羟肟酸衍生物A作用胃癌细胞7901后对Survivin基因无明显抑制作用,而苯异羟肟酸衍生物E作用胃癌细胞7901后抑制了Survivin基因表达。
综合实验结果,得出以下结论:
1、苯异羟肟酸衍生物A和E药物对肿瘤细胞7901有抑制作用。
2、苯异羟肟酸衍生物A和E药物对肿瘤细胞的抑制作用,与5-氟尿嘧啶和顺铂进行比较,作用相同或近似。
3、苯异羟肟酸衍生物A药物对肿瘤细胞的抑制作用以坏死为主。
4、苯异羟肟酸衍生物E药物对肿瘤细胞的抑制作用以凋亡为主。
5、苯异羟肟酸衍生物E药物对肿瘤细胞的抑制作用效果优于A药物。
6、苯异羟肟酸衍生物E主要通过抑制Survivin基因的表达引起肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤细胞的生长。