芹菜素-钐配合物的合成及其抗痛风性关节炎活性研究

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本研究将具有一定抗痛风、抗炎活性的芹菜素作为配体,稀土金属钐离子作为配位中心,设计并合成芹菜素-钐配合物(Ap-Sm)。利用UV、IR、~1H-NMR、电导法及TG-DTA等方法对芹菜素-钐配合物的进行结构表征,并初步考察其抗痛风性关节炎活性、抗炎机制及毒性,这对于开发高效低毒的新型芹菜素类抗痛风性关节炎药物具有重要的理论意义及现实意义。具体研究内容及结果如下:合成工艺考察。本研究以芹菜素-钐配合物的产率为指标,通过正交试验来优化合成条件,以芹菜素与硝酸钐的物质的量之比、反应温度以及p H值为考察因素,考察其对产率的影响。优化出配合物的最优合成条件为:芹菜素与硝酸钐物质的量之比为3:1、温度为15℃、溶液p H=8时,此时产率为92.69%。芹菜素-钐HPLC纯度为98.56%。结构表征。通过UV、IR、~1H-NMR、电导法及TG-DTA等方法分析推测:该配合物的化学组成式为Sm(C15H9O5)3·2H2O,芹菜素中A环的5位羟基氧原子和C环的4位羰基氧原子与稀土钐(Ⅲ)离子配位,形成了配位比为3的配合物。急性毒性实验研究。采用半数致死量法进行预试实验,采用最大给药量方法展开正式实验,对芹菜素-钐进行急性毒性考察。利用对小鼠进行灌胃给药芹菜素-钐配合物的方法测定其毒性,实验无法得出芹菜素-钐配合物小鼠灌胃给药的LD50,故进行最大给药量测定,结果表明,芹菜素-钐最大给药剂量为0.8g/kgbw·d,在14天观察期内,无毒性反应。抗痛风性关节炎活性研究。采用注射尿酸钠,制作痛风性关节炎小鼠模型,考察了芹菜素及芹菜素-钐对小鼠炎症指数、功能障碍指数、踝关节肿胀率、炎症因子(TNF-α、IL-1β及PGE2)的影响。结果表明:在小鼠的炎症指数及功能障碍指数上,芹菜素-钐控制病情起效快、作用强,较芹菜素的抑制活性大大增强;在关节肿胀率上,芹菜素-钐配合物可提前病程、降低峰值肿胀度,抑制关节肿胀率活性强于芹菜素;在小鼠血清、踝关节腔中炎症因子上,芹菜素-钐对PGE2和TNF-α的作用均强于配体芹菜素,在抑制IL-1β水平上与高浓度芹菜素效果相近;在小鼠脾脏、肝脏中炎症因子上,芹菜素-钐对PGE2、IL-1β和TNF-α的作用均强于配体芹菜素。配合物抑制小鼠炎症指数、功能障碍指数、足肿胀率及炎症因子(TNF-α、IL-1β及PGE2)的效果与给药剂量大多呈正相关,配合物给药量越大,抑制效果越强;少数为中剂量抑制最强。综上,芹菜素-钐配合物抗痛风性关节炎活性强于芹菜素配体,同时,芹菜素-钐对实验小鼠无毒副作用,说明钐(Ⅲ)离子对配体芹菜素的生物活性具有协同作用,使其抗痛风性关节炎活性大大提升。其抗炎机制可能为抑制体内炎症因子PGE2、IL-1β和TNF-α的水平。
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