【摘 要】
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研究背景及目的:磷酯酰肌醇3-激酶-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶信号通路（PI3K/Akt pathway）的异常活化与胰腺癌的增殖,凋亡,侵袭转移及血管生成密切相关。作为该信号通路的核心,Akt在异常磷酸化后活化进而促进胰腺癌增殖和抵抗凋亡,并参与吉西他滨治疗胰腺癌时的化疗耐药。MK-2206作为Akt变构抑制剂能有效抑制Akt磷酸化而抑制其活性,并已在多种肿瘤中取得实验验证。本文研究了MK-2206
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研究背景及目的:磷酯酰肌醇3-激酶-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶信号通路（PI3K/Akt pathway）的异常活化与胰腺癌的增殖,凋亡,侵袭转移及血管生成密切相关。作为该信号通路的核心,Akt在异常磷酸化后活化进而促进胰腺癌增殖和抵抗凋亡,并参与吉西他滨治疗胰腺癌时的化疗耐药。MK-2206作为Akt变构抑制剂能有效抑制Akt磷酸化而抑制其活性,并已在多种肿瘤中取得实验验证。本文研究了MK-2206在胰腺癌中的抗肿瘤作用及对吉西他滨耐药的影响。探讨MK-2206对胰腺癌中Akt异常活化,细胞增殖和凋亡的影响;对吉西他滨诱导胰腺癌细胞Akt异常活化而促进耐药的影响,为在胰腺癌治疗中MK-2206作为一种有前景的药物提供依据。研究方法:运用免疫组化与Western Blot技术检测Akt在胰腺癌组织及细胞中的表达情况。通过细胞毒性实验,流式细胞术及平板克隆形成实验研究MK-2206对胰腺癌细胞增殖和凋亡的影响。通过细胞毒性实验及Western Blot技术研究MK-2206联合吉西他滨对胰腺癌细胞毒性及Akt表达情况的影响。研究结果:1)免疫组化实验发现胰腺癌组织中p-Akt染色显著高于癌旁正常胰腺组织（P<0.05）,Western Blot结果显示p-Akt在胰腺癌细胞中高表达。MK-2206则能显著抑制胰腺癌细胞中p-Akt的表达,并且呈剂量依赖性方式发挥作用。2)在体外细胞实验中,MK-2206表现出对胰腺癌细胞显著的浓度依赖性增殖抑制,并能显著诱导胰腺癌细胞凋亡（P<0.05）。3)与单用吉西他滨相比,MK-2206与吉西他滨联合使用能产生对胰腺癌细胞的协同抑制作用,显著增强对胰腺癌细胞的细胞毒作用（P<0.05）。4)不同作用浓度的吉西他滨均能诱导胰腺癌细胞中Akt的磷酸化高表达。MK-2206与吉西他滨联合使用则能抑制Akt的磷酸化,消除因p-Akt高表达而产生的吉西他滨耐药。研究结论:通过特异性抑制Akt的磷酸化水平,MK-2206能有效抑制胰腺癌增殖、生长并诱导凋亡,能对抑制胰腺癌细胞的生长与吉西他滨作生协同作用。同时MK-2206可以通过对吉西他滨诱导的Akt磷酸化进行抑制,消除由此产生的吉西他滨耐药。
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