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第一部分血清Irisin与多囊卵巢综合征的关系研究研究背景与目的多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄期妇女最常见的内分泌代谢异常和生殖功能障碍性疾病,通常表现为月经稀发、持续性不排卵或稀发排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗等,PCOS病因和发病机制尚不明确,高胰岛素血症和胰岛素抵抗被认为是PCOS发生的中心环节。近年来,越来越多的研究显示脂肪因子和肌肉因子在PCOS胰岛素抵抗中起了重要作用。Irisin是一种新近发现的肌肉因子,可将白色脂肪转化为米色脂肪或棕色脂肪,从而促进新陈代谢、加快能量释放、减轻体重,Irisin可能成为肥胖相关代谢性疾病治疗的新靶点,同时也为进一步研究PCOS的发病机制和治疗方案提供了新的思路和方向。我们通过检测PCOS患者和育龄期正常女性血清Irisin水平,探讨Irisin与糖脂代谢、身体成分、骨代谢和生殖激素的关系,揭示Irisin在PCOS能量代谢中的作用。研究方法选取2013年1月-2016年1月在我院内分泌科初诊的育龄期PCOS患者180例,选择同期进行健康体检的育龄期女性40例作为正常对照组。检测并比较各组空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(Hb A1C)、血脂、促卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH/FSH)、性激素结合球蛋白(SHBG)、睾酮(T)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、血清Irisin,采用稳态模型评估法计算胰岛素抵抗指数HOMA-IR,应用超声定量肝脏脂肪含量的方法对肝脏脂肪含量(LFC)进行定量检测。运用双能X线吸收法测定四肢脂肪占全身脂肪百分比(LF%)、躯干脂肪占全身脂肪百分比(TL%)、男性型脂肪百分比(A%)、女性型脂肪百分比(G%),男性型脂肪百分比/女性型脂肪百分比(A/G)、体脂率(BF%)、瘦体重、内脏脂肪面积(VAT)。采用统计学软件SPSS19.0进行数据处理。结果1.PCOS患者中超重和肥胖占66.7%,高血压占5.6%,脂代谢异常20%,DM占9.4%。2.与正常对照组相比,PCOS组体重、BMI、WHR、2h PG、FINS、2h INS、HOMA-IR、TG、LDL-C、LH/FSH、T、DHEAS、AND、FAI、LF、TF、BF、Android fat%(A)、A/G、VAT、瘦体重、LFC、Irisin均明显升高(P<0.05),SHBG、G、HDL-C明显下降(P<0.05),骨密度和骨转换指标无明显差异(P>0.05)。2.与PCOS体重正常组相比,超重和肥胖组血清Irisin、2h PG、FINS、2h INS、HOMA-IR、LFC、LH/FSH、FAI、瘦体重、TF、BF、LFC、A/G明显升高(P<0.01或P<0.05),G、SHBG下降(P<0.05),VAT、HDL-C、LDL-C、TG无显著性差异;3.随着BMI的增加,育龄期PCOS患者月经异常或排卵障碍、高雄激素血症或临床表现、卵巢多囊样改变发生率逐渐升高;4.在育龄期PCOS患者中,血清Irisin与BMI、HOMA-IR、FINS、FAI、瘦体重、Android fat%、体脂率呈正相关(P均<0.05)5.多元线性回归分析显示,HOMA-IR、BMI、FAI、体脂率、Android fat%是影响血清Irisin的主要因素。结论育龄期PCOS患者的糖脂代谢异常发生率升高,尤其是肥胖PCOS患者。随着BMI的增加,育龄期PCOS患者月经异常、高雄激素血症的生化和/或临床表现、卵巢多囊样改变发生率升高。Irisin与BMI、HOMA-IR、FAI、体脂率、Android fat%呈正相关,提示irisin参与了PCOS的胰岛素抵抗、生殖代谢紊乱和身体成分的重新分布。Irisin可能通过调控多种组织的能量代谢参与了PCOS的发生和发展。第二部分艾塞那肽联合二甲双胍对多囊卵巢综合征的干预作用背景和目的艾塞那肽(EXA)是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂,可通过抑制下丘脑的摄食中枢、降低食欲、延缓胃排空等作用减少摄食、减轻体重,目前主要用于治疗肥胖型糖尿病患者,但由于艾塞那肽促进胰岛素释放的方式呈葡萄糖依赖性,因此发生低血糖的几率较小,近年来GLP-1受体激动剂和GLP-1类似物在临床上被用于治疗肥胖型PCOS,但样本量较少。我们通过比较不同疗程艾塞那肽(EXA)单用或联合二甲双胍(MET)对育龄期糖耐量正常的肥胖多囊卵巢综合征(PCOS)患者Irisin、糖脂代谢、生殖激素、体脂分布的影响,探讨EXA单独或联合MET对PCOS患者的有效性和安全性。方法1.本研究为随机对照试验,通过了我院医学伦理委员会审批,采用随机序号法进行分组,所有患者充分了解试验过程并签署知情同意书;2.所有患者为20-40岁糖耐量正常的育龄期妇女,均符合2003年鹿特丹会议推荐的诊断标准,且体质指数≥24kg/m2;3.研究分组:MET组:二甲双胍(格华止)500mg Bid po,1周后加至1000mg Bid;EXA组:艾塞那肽(百泌达)5ug Bid i H,4周后加至10ug Bid;COM组:二甲双胍联合艾塞那肽,方法同上。4.观察治疗12周和24周前后血清irisin水平、糖脂代谢指标、生殖激素、每年月经频次、排卵率、受孕率及不良反应。5.统计学处理采用SPSS19.0统计学软件。结果1.共有156例(156/180,86.7%)患者完成12周的治疗观察,其中MET组60例(60/64,93.8%),EXA组40例(77.5%,40/48),COM组56例(82.1%,56/68);共有82例完成24周治疗观察,其中MET组36例,EXA组22例,COM组24例;2.治疗前,三组基线资料无明显差异(P>0.05);3.治疗12周后,三组BMI、FINS、HOMA-IR、2h PG、TG水平显著减低(P<0.01);血清Irisin、DHEAS、LH/FSH均降低(P<0.05);HDL-C、每年月经频次较前升高(P<0.05);COM组WHR、FAI、LFC、BF较前下降(P<0.05),TF、LF无明显变化;三组在恢复月经方面没有显著性差异(P>0.05),但COM组排卵率和受孕率明显高于MET组和EXA组(P<0.05)。4.治疗24周后,三组FINS、BMI、WHR、2h PG、HOMA-IR、TG、血清Irisin、LH/FSH、FAI、DHEAS水平显著降低(P<0.01);COM组TF、LFC、BF均降低(P<0.05);HDL-C、SHBG、每年月经频次较前升高(P<0.05);MET组和EXA组排卵率和受孕率明显高于治疗12周(P<0.05),COM组在排卵率和受孕率上优于MET组和EXA组,差别具有统计学意义(P<0.05)。5.三组治疗中均无低血糖发生,胃肠道反应是最常见的不良反应,多可耐受。均在2周后消失或缓解;两例因不能耐受退出。结论短期单用艾塞那肽、二甲双胍或两者联用能够降低血清Irisin水平,改善育龄期肥胖PCOS患者糖脂代谢指标、恢复规律月经。提示,血清Irisin可能在艾塞那肽和二甲双胍改善PCOS及其相关代谢紊乱方面发挥一定作用。联合治疗组在改善排卵率、受孕率方面优于单药治疗组。延长治疗周期可带来更大的临床获益,尤其是对内分泌代谢指标的改善。艾塞那肽联合二甲双胍用于治疗肥胖PCOS患者安全有效,由于样本较少,仍需要大样本多中心的临床试验来证实该方案的可行性及可推广性。