乙型肝炎肝硬化是指由于乙型肝炎病毒长期损害肝脏而引起的慢性、进行性、弥漫性肝病。临床上根据病情的严重程度,可将肝硬化分为代偿期和失代偿期；根据肝脏的炎症活动情况,可分为活动期和静止期；Child-Pugh分级是国际上通用的反映肝脏储备功能、肝功能状况的分级标准。乙型肝炎肝硬化一般来说属于中医“胁痛”、“积聚”、“臌胀”等病的范畴。其病机复杂、证候多虚实夹杂,但构成证候的病性类要素主要有血瘀、阴虚、湿热、气滞、气虚、阳虚、水停等。因此从病性类证候要素入手来研究乙型肝炎肝硬化,会起到化繁为简的作用。下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA或HTPA轴)是应激反应的主要神经内分泌系统。HPA轴的主要调节物质有肾上腺皮质分泌的GC、垂体分泌的ACTH及下丘脑分泌的CRH。肝脏与内分泌系统之间存在着十分密切的联系。肝硬化可导致内分泌激素的变化,本研究主要探讨肝炎肝硬化患者HPA轴相关激素水平与常见病性类证候要素的相关性并观察中医药干预对其影响。目的1探讨乙型肝炎肝硬化患者的血清ACTH和GC水平与中医常见病性类证候要素的相关性。2观察中医药干预对代偿期乙型肝炎肝硬化患者血清CRH、ACTH、 GC水平的影响。方法本研究以973课题“肝硬化从肝论治的作用机制及证治规律研究”为依托。课题分为两部分,第一部分是采用前瞻性多中心的横断面流行病学调查方法。以符合严格的诊断、纳入、排除标准的乙型肝炎肝硬化患者为研究对象,采集患者的一般病情资料、症状、体征并检测血清ACTH及GC指标,根据临床对肝硬化病情程度的分级标准及研究的实际需要对患者进行分组；并依据课题组形成的专家共识《肝炎肝硬化常见证候要素辨识标准》,判定患者的病性类证候要素。第二部分是采用临床多中心、区组随机、盲法、对照的临床流行病学调查方法。于2013年12月～2015年1月期间分别于中国人民解放军第三○二医院、首都医科大学附属北京地坛医院及中国中医科学院西苑医院共收集144例代偿期乙型肝炎肝硬化患者。将纳入的144例患者随机分为3组,在西医基础治疗(核苷类抗病毒药物)的基础上,对3组患者再分别给予A方(以“益气健脾,疏肝理气,软坚通络”为治则)、B方(以“益气健脾,疏肝理气,软坚通络,滋阴养血(柔肝)”为治则)和C方(模拟剂),进行为期6个月的干预。分别于治疗前及治疗后,检测患者的血清CRH、ACTH及GC水平。观察中医药干预对代偿期乙型肝炎肝硬化患者血清CRH、ACTH及GC指标的影响。本研究应用IBM SPSS Statistics 20.0统计软件,根据不同的数据类型选择适当的统计学分析方法进行分析(包括t检验、卡方检验、非参数检验等)。结果1一般资料第一部分：共收集688例乙型肝炎肝硬化患者,选取测得血清ACTH值和测得GC值的患者进行分析。测得ACTH值的患者618例,其中男性463例、女性155例；代偿期227例、失代偿期391例；Child-A级232例、Child-B级249例、Child-C级137例；活动期478例、静止期140例。测得GC值的患者615例,其中男性462例、女性153例；代偿期227例、失代偿期388例；Child-A级232例、Child-B级248例、Child-C级135例；活动期475例、静止期140例。第二部分：共纳入144例代偿期乙型肝炎肝硬化患者,分别选取在中医药干预前、后两次都测得血清GC、ACTH和CRH值的患者进行分析。测得GC值的患者共132例,平均年龄(48.63±8.35)岁,其中男性92例,女性40例；A组42例、B组46例,C组44例；活动期50例,静止期82例。测得ACTH值的患者共92例,平均年龄(48.67±8.10)岁,其中男性64例,女性28例；A组29例、B组30例,C组33例；活动期37例,静止期55例。测得CRH值的患者共75例,平均年龄(47.87±7.94)岁,其中男性54例,女性21例；A组23例、B组24例,C组28例；活动期22例,静止期53例。2不同分期的乙型肝炎肝硬化患者血清ACTH、GC水平的比较血清ACTH水平：代偿期>失代偿期、Child-Pugh A级>B级>C级、静止期>活动期,差异均无显著统计学意义(P>0.05)；血清GC水平：失代偿期>代偿期、Child-C级>Child-B级>Child-A级、活动期>静止期,差异均具有显著统计学意义(P<0.05)。3不同分期组乙型肝炎肝硬化患者常见病性类证候要素的分布情况：血瘀、气虚、阳虚、水停证候要素在失代偿期的分布频率明显高于代偿期, (P<0.05)；血瘀、湿热、气虚、阳虚、水停证候要素在Child-C级出现频率>Child-B级>Child-A级,差异均具有统计学意义(P<0.05)；血瘀、阴虚、气虚、阳虚、水停证候要素在活动期的出现频率高于静止期,差异均具有统计学意义(P<0.05)。4乙型肝炎肝硬化患者证候要素判定组与非判定组之间血清ACTH、GC水平的比较4.1不分期(不把乙型肝炎肝硬化患者按代偿/失代偿、Child-Pugh分级以及静止/活动期分层),总体来说：血清ACTH水平：诸证候要素(除水停)判定组患者的血清ACTH水平均高于非判定组,其中阴虚、气滞判定组与非判定组之间的血清ACTH水平,差异具有统计学意义(P<0.05)：血清GC水平：所有病性要素判定组患者的血清GC水平均高于非判定组,其中血瘀、气虚、阳虚、水停病性要素的判定组与非判定组之间的血清GC水平,差异具有统计学意义(P<0.05)。4.2通过各种分期(代偿/失代偿、Child-Pugh分级以及静止/活动期分层),再比较不同分期组的病性要素判定组与非判定组患者之间血清ACTH、GC水平的差异发现：病情严重程度、肝功能受损情况相差较大的情况下,如代偿期与失代偿期、Child-Pugh A级与C级中,大多数病性要素判定组与非判定组患者之间的血清ACTH、 GC水平呈现出相反的趋势。5中医药干预对代偿期乙型肝炎肝硬化患者血清GC、ACTH和CRH水平的影响中医药干预治疗6个月后,A、β、C三组患者的血清GC、ACTH和CRH水平比较无统计学差异,且三组患者的血清GC、ACTH和CRH变化率比较亦无统计学差异(P>0.05)。结合分层因素(性别分层、活动期/静止期分层、性别+活动期/静止期双层分层因素),单纯比较A、B方对肝硬化患者血清GC、ACTH和CRH水平作用趋势的差异性,发现,只有B组的活动期男性患者的GC变化率>A组(P>0.05)；B组的女性患者、活动期患者及活动期男性患者的ACTH变化率<A组患者(P>0.05)；B组中的静止期女性患者的CRH变化率>A组(P>0.05)。结论1 基于横断面流行病学调查,可发现血清ACTH及GC水平在一定程度上能够反映肝硬化病情的严重程度。随着肝硬化病情的加重,疾病的病机也趋于复杂,且血清ACTH及GC水平与中医常见病性类证候要素具有一定的相关性。同一中医证候要素在肝硬化病情严重程度差异较大时,可能存在不同的病理学物质基础,这需要在今后进一步深入的研究。2 中医药干预对代偿期乙肝肝硬化患者的血清GC、ACTH、CRH水平影响的研究发现以“益气健脾,疏肝理气,软坚通络”为治则的A方、在A方基础上加用“滋阴养血(柔肝)”药物的B方和安慰剂C方对患者的血清GC、ACTH、CRH水平影响无统计学差异。结合分层因素,单独比较A、B两方对代偿期乙肝肝硬化患者的血清GC、ACTH、CRH作用趋势的差异性,可初步发现在A方基础上加用“滋阴养血(柔肝)”药物的B方对活动期男性患者的血清GC干预效应要低于A方；B方对女性患者、静止期患者、活动期男性患者的血清ACTH干预效应要低于A方；B方对静止期女性患者的血清CRH干预效应要低于A方。提示在临床上面对病机复杂的乙肝肝肝硬化疾病时,要全面考虑疾病的不同阶段(如静止期与活动期等)和患者的个体差异(如男、女等)等所导致的不同的病理反应,调整用药。遵循中医辨证论治的基本治疗原则。