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第一部分基于粪便免疫化学检测和危险因素的中国人群结直肠肿瘤性病变风险分层模型的建立和验证:一项性多中心前瞻性研究研究背景:我国的结直肠癌（colorectal cancer,CRC）发病水平近年来快速上升,正逐渐成为我国最常见的消化系统癌症。但由于我国结肠镜资源有限和CRC分层筛查策略尚未建立,我国CRC的早期诊断率和五年生存率都明显偏低。因此,本研究旨在建立和验证一项基于粪便免疫化学检测（fecal immunochemical test,FIT）和危险因素的风险分层模型,为中国人群的CRC筛查和结肠镜实践提供参考。研究方法:2018年至2020年期间,一共有10164名合格结肠镜受检者被全国范围内175个协作中心纳入。这些受检者以2:1的比例被随机分配到建模队列（n=6776）或验证队列（n=3388）。本研究的主要结果指标是包含CRC和所有癌前病变在内的结直肠肿瘤性病变（colorectal neoplasia,CN）,单因素和多因素logistic回归分析被用来筛选和确定CN的独立预测因素,而后基于这些独立因素的回归系数构建了国家结直肠息肉管理项目（National Colorectal Polyp Care,NCPC）评分,并在此基础上结合FIT形成了风险分层模型。最后,我们对风险分层模型和NCPC评分的预测性能进行了比较和验证。本研究在Clinical Trials.gov进行了注册,注册号为NCT03712059,并通过了医院伦理委员会批准。研究结果:通过回归分析,我们发现高龄,糖尿病,男性,CRC一级亲属,身体质量指数≥24,吸烟或吸烟史,饮酒,阴性结肠镜史是CN的危险因素或保护因素。通过分析计算,基于危险因素的赋分被构建形成NCPC评分,其取值范围为0到28分;通过与人群CN平均危险水平比较,NCPC评分被分为3个风险等级:低风险为0-14分,中风险为15-17分,高风险为18-28分。FIT可对三个风险等级人群发生CN和进展期CN（advanced colorectal neoplasia,ACN）的风险进一步区分分层（所有P＜0.001）。因此,NCPC评分与FIT联合组成了风险分层模型,中/高风险NCPC评分或FIT+的受试者被分类为风险分层模型的高危人群并推荐接受结肠镜检查。基于建模队列的分析显示,中/高风险NCPC评分受试者CN（21.8%/32.8%vs.11.0%,P＜0.001）和ACN的发病率（4.3%/9.2%vs.2.0%,P＜0.001）明显高于低风险受试者;一致的结果在建模队列与验证队列之间以及在有非特异性消化道症状队列与无症状队列之间均得到确认,并在各组之间具有相似的相对危险度和相近的预测性能指标。本风险分层模型可在仅利用52.7%结肠镜资源的前提下,有效识别出73.5%CN、82.6%ACN和93.6%CRC;此外,在年轻受试者中,此风险分层模型可在仅利用25.6%结肠镜资源的同时,有效识别出55.8%早发性ACN和72.7%早发性CRC。研究结论:本研究建立并验证的风险分层模型在中国人群,包括年轻和有非特异性消化道症状的人群,显示出较好的风险分层优化能力,有望为中国人群的CRC筛查和结肠镜实践提供风险分层策略参考。第二部分9分钟退镜时间明显提高结肠镜医师的腺瘤检出率:一项多中心随机对照试验研究目的:尽管目前结肠镜检查的质量控制指南推荐6分钟作为阴性结肠镜平均退镜时间（withdrawal time,WT）的最低标准,但在6分钟基础上进一步延长WT对结直肠腺瘤检出效果的影响尚不清楚。本研究的主要目的是初步验证延长WT至9分钟能否提高结肠镜医师的腺瘤检出率（adenoma detection rate,ADR）。研究方法:2018年至2019年期间,全国12家医院的内镜中心共同开展了本研究。本试验一共纳入1027名受试者,采用平行对照试验设计,所有受试者被随机分为9分钟WT组（n=514）或6分钟WT组（n=513）;两组受试者分别依据试验WT方案,接受结肠镜医师以9分钟或6分钟为WT的结肠镜检查,退镜过程中息肉活检和切除的时间不被计算到WT内;过长或短（超出或少于预设WT一分钟以上）的WT被判定为违反试验方案,将会被排除于符合方案分析,而仅被纳入意向性分析。为确保WT得到准确记录和结肠镜医师在各个肠段均得到WT提醒,本试验采用预设好的计时器软件记录WT和提醒结肠镜医师,并配备专职研究人员进行记录和操作计时软件。本试验的主要结果指标是ADR,所有数据均依据意向性原则执行（数据主要分析方式）,而符合方案原则主要被用于主要和次要结果指标的再分析,以确认结果的可靠性与稳健性。本研究在Clinical Trials.gov进行了注册,注册号为NCT03399045,并通过了医院伦理委员会批准。研究结果:基于意向性分析结果显示,9分钟WT组的平均WT（mean withdrawal time,m-WT）明显长于6分钟WT组的m-WT（375.4 vs.533.4,P＜0.001）;9分钟WT组在右半结肠,横结肠和左半结肠的m-WT均明显长于6分钟组的m-WT。相较于6分钟组,结肠镜医师在9分钟组的ADR明显提高（36.6%vs.27.1%,P=0.001）;在亚组分析上,将WT从6分钟延长到9分钟明显提高了近端结肠的ADR（21.4%vs.11.9%,P＜0.001）,但对远端结肠的ADR的提高似乎无明显帮助（19.6%vs.18.9%,P=0.76）;此外,延长WT倾向于提高经验较少（基线ADR较低）结肠镜医师的ADR（36.9%vs.23.6%,P=0.03）,但对提升经验丰富（基线ADR较高）结肠镜医师的ADR帮助不大（34.0%vs.34.9%,P=0.90）。本试验同样证明相较于6分钟WT组,结肠镜医师在9分钟WT组明显提高了息肉检出率（58.0%vs.47.8%,P＜0.001）和结肠镜平均息肉及腺瘤检出数量（1.1 vs.0.9,P=0.002;0.5 vs.0.4,P=0.008）。一致的结果同样在符合方案分析与实际WT分层分析中得到确认,多因素logistic回归模型在校正结肠镜医师个体差异和其他混杂因素后,也确认9分钟WT是增加腺瘤检出的独立因素（P=0.005）。研究结论:将WT从6分钟延长至9分钟可显著改善结肠镜医师的ADR,尤其是对于近端结肠腺瘤和经验较少（基线ADR较低）的结肠镜检查师而言,其获益可能更大。9分钟WT可能值得在指南更新时被考虑纳入成为结肠镜检查质控指标之一。第三部分9分钟退镜时间显著降低筛查结肠镜腺瘤及进展期腺瘤漏诊率:一项基于背靠背结肠镜的多中心随机对照试验研究目的:结肠镜实践中,即使合格的结肠镜医师也可能会漏掉超过1/4的结直肠腺瘤和大约1/10的进展期腺瘤,尽管9分钟的平均退镜时间（mean withdrawal time,m-WT）常被报道具有最佳的腺瘤检出率（adenoma detection rate,ADR）,但尚无随机对照试验（randomized controlled trials,RCT）在筛查结肠镜中确认9分钟m-WT相较于6分钟m-WT在腺瘤漏诊率（adenoma miss rate,AMR）和ADR等方面是否存在优势,本试验的主要目的是在筛查结肠镜中进一步明确9分钟m-WT能否改善结肠镜医师的ADR和AMR。研究方法:全国11家医院在2021年3月至2021年11月期间进行了一项多中心RCT。733名进行筛查结肠镜检查的受检者在同一天内接受了由同一名结肠镜医师完成的前后两次连续的结肠镜（背靠背结肠镜）检查;为减少结肠镜插镜的困难程度和受试者疼痛程度,试验采取分段背靠背结肠镜的方式进行。受试者被随机分为两组:先9分钟组（9 minute first,9MF,n=366）先以9分钟退镜,然后以6分钟退镜;或先6分钟组（6 minute first,6MF,n=367）先以6分钟退镜,然后以9分钟退镜。本研究分别进行了意向性分析和符合方案分析,研究的主要结果指标是病变层面AMR。本研究在Clinical Trials.gov进行了注册,注册号为NCT04797065,并通过了医院伦理委员会批准。研究结果:从意向性分析的结果来看,相较于6MF,9MF明显降低了病变及受试者层面的AMR（14.5%vs.36.6%,P＜0.001;10.9%vs.25.9%,P＜0.001）,受试者层面的进展期腺瘤漏诊率（advanced adenoma miss rate,AAMR,5.3%vs.46.9%,P=0.002）,多腺瘤漏诊率（20.7%vs.56.5%,P=0.01）和高危腺瘤（high-risk adenoma,HRA）漏诊率（14.6%vs.39.5%,P=0.01）且不影响结肠镜医师的病变检出效率（0.45 vs.0.46,P=0.79）;同时,相较于6MF,9MF同样体现出较低的腺瘤假阴性率（5.2%vs.11.7%,P=0.002）和HRA假阴性率（2.2%vs.5.0%,P＜0.05）以及更低的二次结肠镜结果导致监测计划的缩短率（7.7%vs.16.1%,P＜0.001;0.3%vs.3.8%,P=0.001）。此外,相较于6分钟m-WT,9分钟m-WT在第一次退镜（42.3%vs.33.5%,P=0.02）和第二次退镜（21.8%vs.9.8%,P＜0.001）中均表现出较高的ADR。最后,符合方案分析、实际WT分层分析、敏感性分析、相关性分析和多因素logistic回归分析的结果均一致确认,与6分钟WT相比,9分钟WT明显提高了结肠镜检查质量,改善了包括ADR,AMR和AAMR等在内的一系列结肠镜质控指标。研究结论:除改善ADR之外,9分钟WT在不影响病变检出效率的同时显著降低了筛查结肠镜检查的AMR和AAMR。9分钟WT有望成为新的结肠镜检查质控标准,以监督和改善结肠镜检查质量。