背景和目的:糖尿病性心肌病（Diabetic cardiomyopathy,DCM）是一种独立于高血压或冠心病的心肌病。心肌细胞代谢紊乱和心肌纤维化参与DCM的发生,促进充血性心衰的发生,早期发现心功能障碍并有效预防其病理进展可显著改善糖尿病患者的生活质量和预后。心脏细胞主要是由心肌细胞和心脏成纤维细胞构成,心肌纤维化的发生、发展过程中,心脏成纤维细胞增殖和胶原分泌增多发挥着重要作用。生长分化因子15（Growth Differentiation Factor 15,GDF-15）是转化生长因子β（Transformation growth factor-β,TGF-β）超家族成员的一种内分泌激素,GDF-15的表达水平在病理条件下（如心血管疾病、代谢性疾病、癌症等疾病）,生理条件改变下（如禁食、寒冷、缺氧等）急剧增加。已有研究表明外源性给予GDF-15具有抗肥胖和抗糖尿病的作用,但GDF-15在糖尿病心肌病中的作用及机制仍未知,本研究旨在探究GDF-15和YAP在高糖诱导的心脏成纤维细胞增殖和胶原合成中的作用及机制。方法:原代心脏成纤维细胞分离后待贴壁后细胞暴露于无血清的低糖（Low Glucose,LG）培养基(5.5 mmol·L-1 D-glucose)中,细胞进行以下处理（1）高糖（High Glucose,HG）培养基(30 mmol·L-1 D-glucose)处理24 h;（2）在高糖条件下给予外源性GDF-15处理24h;（3）过表达YAP病毒处理24 h以及在高糖条件下给予YAP病毒过表达或YAP抑制剂维替泊芬（Verteporfin,VP）处理24 h。处理完成进行以下实验:CCK8试剂盒检测心脏成纤维细胞的增殖活力;Western Blot检测心脏成纤维细胞增殖细胞核抗原PCNA,p-YAP S127、T-YAP及β-actin的蛋白表达水平;qPCR检测心脏纤维化标志物CollagenⅠ和CollagenⅢmRNA的表达水平。结果:1、高糖促进心脏成纤维细胞增殖和胶原沉积,CCK8实验显示高糖处理后细胞增殖显著增加（P<0.001）,Western Blot表明在高糖条件下显著增加PCNA蛋白水平（P<0.01）,q PCR表明高糖处理显著增加心脏成纤维细胞CollagenⅠ和CollagenⅢmRNA水平（P<0.001）。2、高糖通过YAP促进心脏成纤维细胞增殖和胶原生成,CCK8实验显示VP处理后高糖诱导的细胞增殖显著降低（P<0.001）,Western Blot结果表明PCNA蛋白水平在VP处理条件下显著降低（P<0.001）,而过表达YAP显著增加PCNA的蛋白水平（P<0.01）,并在高糖条件下进一步增加,q PCR显示VP处理显著抑制CollagenⅠ和CollagenⅢmRNA水平（P<0.01）。3、GDF-15通过YAP抑制高糖诱导的心脏成纤维细胞增殖和胶原沉积,CCK8实验显示GDF-15处理后高糖诱导的细胞增殖显著降低（P<0.05）,Western Blot结果表明PCNA在GDF-15处理后降低（P<0.05）,YAP S127磷酸化水平在GDF-15处理后表达增加（P<0.05）,q PCR结果显示高糖增加的CollagenⅠ（P<0.001）和CollagenⅢ（P<0.05）mRNA水平在GDF-15处理下被显著抑制。结论:1、高糖可通过YAP诱导心脏成纤维细胞增殖和胶原生成;2、GDF-15可以通过激活YAP S127位点磷酸化,进而抑制YAP活性,从而发挥抑制心脏成纤维细胞增殖和胶原合成的功能。