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[目的]分析环境、遗传及其交互效应在食管癌发生中的作用，探讨食管癌相关基因P16、MGMT和hMLH1启动子区DNA异常甲基化的分布规律及其与食管癌临床特征间的关系，并初步分析DNA异常甲基化与叶酸代谢酶基因MTHFR C677T多态间的联系。[方法]选择上消化道癌高发区江苏省扬中市为研究现场，采用以人群为基础的病例对照研究设计，分析膳食、吸烟、饮酒、饮茶等环境因素与食管癌的关系。应用PCR和RFLP等分子生物学技术分析核苷酸切除修复基因XPC PAT和exon 15基因多态、叶酸代谢酶基因MTHFR C677T多态在食管癌发生中的作用及其与环境因素间的交互效应。食管癌病例从扬中市肿瘤登记报告系统获得，为2004年1月至2006年3月间新发的、经病理学明确诊断的食管鳞癌患者，要求年龄＞30岁，在扬中居住至少5年，并愿意参加调查者。在确诊后两周内进行流行病学问卷调查，收集空腹静脉血标本5ml。对照组选自同期居住在扬中境内的居民，与病例按性别和年龄组进行成组频数匹配，要求身体健康，无恶性肿瘤及胃和十二指肠溃疡病史，征得同意后采集静脉血并进行流行病学问卷调查。剪取手术患者的癌中心组织和边缘正常组织标本各二块，并收集10例正常健康成人食管粘膜标本。应用甲基化特异性PCR法检测癌组织、边缘组织和正常食管粘膜组织中肿瘤相关基因P16、MGMT和hMLH1启动子区甲基化状态，分析DNA异常甲基化是否与食管癌临床特征和环境因素间存在联系，并探讨食管癌相关基因异常甲基化与叶酸代谢酶基因MTHFR C677T多态间的关系。数据录入与分析分别采用EpiData和SPSS 11.0、STATA 9.2统计软件，应用单因素x~2检验和多因素非条件Logistic回归模型分析环境、遗传和表观遗传因素与食管癌的联系。[结果]自2004年1月至2006年3月，共收集食管鳞状细胞癌病例355例，平均年龄61.5±7.9岁，男性62.8％，女性37.2％。对照408例，平均年龄60.8±8.3岁，男性61.8％，女性38.2％。按性别分层后发现一些不良膳食习惯如食物温度过高、喜食红烧肉、吃陈米等能增加食管癌患病危险，其中陈米摄入史的比值比OR在男女性中分别达到9.06(95％CI：5.93-13.84)和14.53(95％CI：7.82-27.02)。口味偏咸、喜辣食等仅在男性中观察到危险效应，OR分别为2.34(95％CI：1.57-3.48)和3.38(95％CI：2.12-5.39)。与不吸烟者相比，吸烟能增加男性食管癌患病危险，OR=1.98(95％CI：1.34—2.92)，随着吸烟年数和日吸烟支数增加，患病危险也随之增加。尽管在女性中未能观察到饮酒与食管癌间的联系具有统计学意义，但男性饮酒者患食管癌的危险增加，OR=2.20(95％CI：1.51-3.20)，随饮酒频率和饮酒年数增加，危险性也增加。与既往研究不同的是，本次研究仅观察到饮茶对女性食管癌有保护作用(OR=0.26，95％CI：0.07-0.94)。虽然食管癌患者的血清H．pyroli抗体阳性率低于对照组，但差异无统计学意义。食管癌病例组和对照组中XPC PAT+等位基因频率分别是35.7％和37.1％，与野生基因型-／-比较，杂合子-／+和纯合变异型+／+的调整OR分别是0.80(95％CI：0.56-1.16)和1.04(95％CI：0.60-1.80)。病例组和对照组中XPC exon 15C等位基因频率分别是35.9％和37.2％，与野生基因型AA比较，杂合子AC和纯合变异型CC的调整OR分别0.79(95％CI：0.55-1.14)和1.03(95％CI：0.59-1.78)，未见XPCPAT和exon 15基因多态与食管癌遗传易感性间的联系具有统计学意义。MTHFR 677T等位基因频率在食管癌病例组和对照组中分别为45.6％和45.3％，经性别、年龄、受教育年数、吸烟史、饮酒史、饮茶史和食用陈米史等变量调整后，CT、TT、CT／TT基因型的OR值分别是1.58(95％CI：1.06-2.36)、1.04(95％CI：0.64-1.68)和1.38(95％CI：0.96-2.01)。与野生型MTHFR 677CC基因型比较，携带杂合子CT基因型者患食管癌的危险增加，未见MTHFR C677T基因多态与环境因素间存在有统计学意义的交互效应。对125例经病理学确诊的食管鳞癌手术标本分析，食管癌组织中P16基因甲基化频率较高，达88.0％，其次是MGMT基因27.2％，hMLH1基因启动子甲基化频率较低，仅3.2％，P16、MGMT和hMLH1任一基因呈现甲基化的频率是90.4％。食管癌手术切口边缘肉眼所见相对正常的食管粘膜组织中P16基因亦呈现较高的甲基化频率，达36.8％，其次是MGMT基因11.2％，无一例hMLH1基因呈现甲基化，P16、MGMT和hMLH1任一基因甲基化的频率是43.2％。10例正常健康对照的食管粘膜中相关基因启动子区均呈非甲基化状态。食管癌患者的区域淋巴结转移与否和DNA甲基化频率有关，存在淋巴结转移的患者癌组织中MGMT基因甲基化频率增高，达37.3％，远高于无淋巴结转移的患者(18.2％)。在手术切口边缘食管粘膜组织中，存在淋巴结转移的患者P16基因甲基化频率(49.2％)明显高于无淋巴结转移的患者(25.8％)。性别、年龄、烟酒史、癌肿部位、M分期等与DNA甲基化频率无关。MTHFRC677T基因多态可能与食管鳞癌组织中MGMT基因启动子甲基化程度有关，携带变异基因型者MGMT基因甲基化频率增加。[结论]扬中市居民食管癌发生危险与不良膳食习惯、食用陈米、烟酒嗜好等因素有关，提倡健康的生活方式、戒烟、控酒是预防食管癌的重要措施之一。核苷酸切除修复基因XPC PAT和exon 15多态与食管癌遗传易感性间的联系较弱，叶酸代谢酶基因MTHFR C677T多态可能与食管癌遗传易感性和DNA异常甲基化有关。P16基因和MGMT基因启动子区异常甲基化与食管癌的发生和发展高度相关，探讨DNA异常甲基化的分布规律有望在食管癌早期诊断和预后监测方面发挥重要作用。