【摘 要】
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miR-34a作为重要的癌症抑制因子,经大量临床前抗肿瘤活性评估后,其模拟物的肿瘤治疗方案已于2013年进入Ⅰ期临床试验。结果显示,miR-34a对晚期实体或转移瘤患者具有明显的抗肿瘤活性。然而,由于出现多例免疫相关的严重不良事件,该临床试验于2016年被迫终止。因此,探究miR-34a的免疫调节作用具有很好的临床转化价值。本研究证实,miR-34a可以通过SIRT1/NF-κB/B7-H3/TN
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miR-34a作为重要的癌症抑制因子,经大量临床前抗肿瘤活性评估后,其模拟物的肿瘤治疗方案已于2013年进入Ⅰ期临床试验。结果显示,miR-34a对晚期实体或转移瘤患者具有明显的抗肿瘤活性。然而,由于出现多例免疫相关的严重不良事件,该临床试验于2016年被迫终止。因此,探究miR-34a的免疫调节作用具有很好的临床转化价值。本研究证实,miR-34a可以通过SIRT1/NF-κB/B7-H3/TNF-α轴促进结直肠癌（CRC）免疫逃逸。miR-34a通过直接抑制SIRT1使得NF-κB亚基p65乙酰化水平升高,而乙酰化p65通过直接结合B7-H3启动子促进其转录。表达升高的B7-H3诱导TNF-α等细胞因子分泌。同时,B7-H3和TNF-α的过表达消除了 miR-34a对CRC的体内抑制活性。该条途径在Mir34a基因敲除小鼠的结肠上皮组织中得到进一步证实。总之,本研究揭示了 miR-34a通过抑制SIRT1激活NF-κB/B7-H3/TNF-α轴,从而促进CRC免疫逃逸的分子机制。为了开发更加安全有效的小核酸药物,我们对miR-34a“种子”远端区第18位碱基进行了 G＞C置换,获得一种新型microRNA（miRNA）,MR34X3。机制研究表明,MR34X3失去对SIRT1的调控而直接抑制B7-H3、PD-L1及TNF-α的表达,从而消除了 miR-34a介导的肿瘤免疫逃逸。同时,MR34X3在体外实验中显著抑制了 CRC细胞增殖,并在免疫系统人源化的PBMC-NOD-SCID小鼠模型中,MR34X3（每2天1次,1.45mg/kg）表现出与Bevacizumab（每周两次,5mg/kg）或Regorafenib（每天一次,15mg/kg）相当的抗肿瘤活性。此外,MR34X3还与Bevacizumab或Regorafenib联合用药中获得了较好的协同抗肿瘤疗效。总之,本研究阐明了 miR-34a促进CRC免疫逃逸的分子机制,并为基于miRNA的癌症治疗方案提供了一种新的设计思路,即通过改变miRNA的非“种子”区域获得具有显著抗肿瘤活性的新型miRNA,并为发现和开发抗肿瘤核酸药物提供理论依据。
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