癌症泛指所有的恶性肿瘤,它的发生是一个多因素、多步骤的复杂过程。癌症有着细胞分化及增殖异常、生长不受调控、浸润性和转移性等特点,同时已成为威胁人类健康的杀手之一。目前治疗癌症的主要方法是化疗、放疗、手术、免疫疗法等,虽然这些治疗手段已经取得了显著的效果,但仍具有较大的局限性和副作用,且预后困难。如今,医药工作者们都致力于克服这些困难,在化疗方面,药学家们发现和设计了各种针对不同靶点、不同结构的小分子化学治疗药物。其中,以Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡蛋白为靶点的小分子化合物有着很好的潜力。在正常细胞中,Bcl-2蛋白家族参与调控细胞的正常凋亡。而在癌细胞中,Bcl-2蛋白家族表达异常,其中,Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等抗凋亡蛋白表达水平过高,使得细胞凋亡逃逸。因此,抑制Bcl-2抗凋亡蛋白是一个重要的、有效的抗肿瘤思路。在本课题组多年来对Bcl-2抗凋亡蛋白抑制剂的研究基础之上,基于靶标的结构,根据其目标物结构特点,结合逆合成分析与文献方法,我们以不同的氨基酸、溴苄以及吲哚美辛为原料,运用亲电取代、酰胺缩合等反应,一共制得39个新的化合物。其中,新中间体10个、具有N-芳酰基-吲哚-3-乙酸的目标化合物29个。所有目标化合物均经过1H-NMR、13C-NMR和HRMS进行结构确证。随后,经Fluorescence Polarizationtion Assays(FPAs)、噻唑蓝法(MTT)和Flow CytoMetry(FCM)法分别评价了目标化合物进行了蛋白抑制活性、抗肿瘤细胞增殖活性和诱导肿瘤细胞凋亡活性。最终,我们从目标化合物中筛选出了多个活性优于阳性对照WL-276的活性化合物。目标化合物8h,8j,8k,81和8m均表现出优于WL-276的Bcl-2/Mcl-1双重抑制活性和更高的抗肿瘤增殖活性。此外,以上五个目标化合物对Bcl-XL抗凋亡蛋白并未表现出明显的抑制作用,这能有效的避免因抑制Bcl-XL而产生的血小板减少症这一副作用。其中,化合物8j(KiBcl-2=0.44±0.02μM,KiMcl-1=0.44±0.03μM)表现出最好的Bcl-2/Mcl-1抑制活性和最强的抗肿瘤细胞增殖活性。该工作为探索具有亚型选择性的Bcl-2抗凋亡蛋白抑制剂提供了思路。