目的:内侧颞叶癫痫(mTLE)是最常见的药物难治性癫痫。最大电休克和戊四氮诱导急性癫痫模型是以往开发新型抗癫痫药物的常用模型,但近年来发现该两类模型筛选出的新药依然对难治性癫痫患者无效。主要是此两个急性癫痫模型难以模拟mTLE慢性癫痫发作的状态。单侧海马注射海人酸诱导的mTLE慢性癫痫模型能最大程度模拟mTLE的病理表现和癫痫发作行为,但目前对该模型的抗药性评价都是基于单次给予抗癫痫药物后评估。而实际上,该模型慢性期癫痫发作存在非随机聚集现象,短期给药难以避免随机性干扰,容易造成对药物的错误评价。因此本工作通过长期给予三种临床上常用的抗癫痫药物丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪,从而评价该模型的抗药性;初此之外,头孢曲松钠可以促进谷氨酸转运蛋白(GLT-1)表达,是一种潜在的抗难治性癫的药物,其能否治疗颞叶癫痫还不明,本工作也将利用海人酸模型对此进行初步探索。方法:首先通过向单侧海马注射海人酸构建内侧颞叶癫痫的慢性发作模型。通过植入海马电极,对每一只小鼠进行三周基线测量和三周的药物处理,在此过程中保持24h不间断脑电图监测,记录癫痫发作次数。药物处理结束后,取小鼠脑组织,通过HE染色、免疫组化、Timm染色等方法观察海马硬化的病理变化,利用Western blot检测GLT-1的表达情况。结果:1.海马内注射海人酸成功构建mTLE模型;2.海人酸模型对丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平具有抗性,给药前后癫痫发作次数无明显降低 3.有药物耐受性现象,在给药初期癫痫发作明显降低,随后出现耐受性,癫痫发作明显回升 4.三种药物均对海人酸模型海马硬化的病理表型无明显改变 5..丙戊酸钠对所有小鼠的癫痫发作均有一定的抑制效果,但仍无法大幅降低癫痫发作频率。拉莫三嗪和卡马西平对特定部分小鼠(约12.5%)效果明显,对其他小鼠无作用6.头孢曲松钠可部分抑制海人酸小鼠的癫痫发作,但无明显提升海马中GLT-1的表达。结论:本实验通过长期注射三类临床常用的抗癫痫药物的方法,证实了海人酸慢性癫痫模型确为一种药物难治性癫痫模型。建议在未来的新型抗癫痫药物筛选中多使用此模型,并开展长期给药效果观察,而非单次或短时间给药。头孢曲松钠在海人酸模型中不能明显提升GLT-1的表达,也未能发挥显著的抗癫痫效果,建议寻找更有效提升GLT-1表达的药物。