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背景肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是上、下运动神经元同时受累,具有致残性的神经系统变性疾病。该病临床表现与发病部位、疾病进展密切相关。病情演变随着受累脊髓节段的不同(延髓、颈髓、胸髓、腰骶髓)和叠加而具有明确规律。国际上以伦敦分期(King’s staging)划分该疾病的不同阶段。该分期根据病程中患者最近一次受累的脊髓节段数量不同,将ALS分为5期,以此为依据明确疾病演变、判断疾病预后。证候是疾病随着时空变化的外在表现,是病情演变过程中疾病不同阶段临床表现的总结。ALS随着病程进展出现脊髓节段受累数量的变化,从而产生对应的不同临床表现,因而其证候随着病程进展有明确的演变规律。国际上以伦敦分期体现ALS的病位演变,因此,本研究基于“病证结合”的临床诊治思路,以中医病位为切入点,采用伦敦分期与中医病位的相关性研究,探讨ALS的中医病位演变规律。其次,在明确ALS中医病位演变规律之后,为求遣方用药的准确性,本研究探索中医病位与中医病性的相关性,明确不同病位的寒热虚实特征,辅助提高临床疗效。最后,由于血清神经丝蛋白轻链(Neurofilamentlightchain,NfL)可体现ALS的进展速率,本研究探索NfL与伦敦分期的相关性,佐证ALS的中医病位演变规律。通过上述研究,为ALS的中医药早期干预、精准治疗、明确预后提供有利依据。方法1挖掘伦敦分期与中医病位的相关性1.1在首次就诊的240例ALS病例中,以词频-逆向文档频率(Termfrequency-inverse document frequency,TF-IDF)算法提取专家辨证的不同中医病位的相应症状群;另外通过SPSS Statistics 20.0进行四诊信息聚类得到中医病位症状群分类;对比上述两种方法得到的症状群,以归纳ALS中医病位分类。1.2以SPSS Modeler 18.0进行伦敦分期与中医病位的关联规则分析,借助有效关联规则发掘中医病位的演变模式。1.3另一方面,在112例多次就诊病例中,通过时间序列关联规则挖掘伴随病程进展的相应中医病位演变规律。1.4结合横向对比首诊病例中医病位伴随伦敦分期的进展规律,及纵向对比复诊病例中医病位伴随病程的纵向进展规律,综合归纳本病中医病位及演变规律。2挖掘不同中医病位的病性特征2.1在54例完成了无缺失值的伴随症状变量、舌象变量、脉象变量病例中,以TF-IDF算法提取专家辨证的不同中医病性的相应症状群;另外通过四诊信息聚类得到中医病性症状群分类;对比上述两种方法得到的症状群,归纳ALS中医病性。2.2进行中医病位与中医病性的关联规则分析,发现本病不同病位的病性特征。3分析血清神经丝蛋白轻链与伦敦分期的相关性3.1在30例检测了血清NfL的病例中,以Spearman相关分析病程与伦敦分期的相关性。3.2根据伦敦分期进行分层后,分析分层后的血清NfL水平与病程的相关性。结果1伦敦分期与中医病位的相关性1.1对比专家辨证和四诊信息系统聚类的不同病位症状群可知,本病中医病位分为脾胃、肝肾、心肺(其中包括肺脾肾同病类型)3类。1.2伦敦分期与中医病位关联规则分析示伦敦分期3期与病位脾胃正相关(提升度1.16),其次为2期b(提升度1.01);4期b与肝肾正相关(提升度1.15),其次为3期(提升度1.14),再次为2期b(提升度1.10);4期b与心肺强正相关(提升度6.16)。故伦敦分期早中期与中医病位脾胃相关,中后期与肝肾相关,末期与心肺相关。1.3时间序列关联规则示,随着病程进展,从中医病位脾胃进展至脾胃及肝肾的规则置信度为100.00%,从肝肾进展至脾胃及肝肾的置信度为50.00%,从肝肾及心肺进展至肝肾、脾胃及心肺的规则置信度为50.00%。其中,伦敦分期2期b的患者中医病位从肝肾进展至脾胃及肝肾的置信度为66.67%,从肝肾、心肺进展至肝肾、脾胃及心肺的置信度为50%。4期b病例脾胃、心肺同病者可进展至脾、肾、肺同病。2不同病位的病性特征2.1对比专家辨证与四诊信息系统聚类的不同病性症状群可知,本病中医病性分为湿浊/湿热、阳虚、阴虚3类。2.2中医病位与中医病性的关联规则示,中医病位脾胃与病性湿浊或湿热的置信度为73.58%,其次,心肺与湿浊或湿热的置信度为73.33%。病位在肝肾者与湿邪关联规则支持度小于1,无明显关联。心肺相关病位(心肺或肺肾或肺脾或肺脾肾)与阳虚或阴虚的关联规则置信度为73.33%～80.00%,且提升度均大于1,表明中后期之心肺亏虚与阳虚、阴虚具有强关联,其中阳虚相关规则提升度大于阴虚相关规则。3伦敦分期与血清NfL的相关性3.1病程与伦敦分期具有显著正相关(相关性系数0.418)。3.2伦敦分期3期患者血清NfL均值较高。散点图示,1～3期NfL水平具有升高趋势,3～5期NfL水平具有降低趋势。3.2以伦敦分期第3期进行分层划分节点。伦敦分期1～3期病例的血清NfL水平与疾病病程无显著相关性。伦敦分期3～5期病例的血清NfL与病程具有显著负相关(相关性系数为-0.704),提示患者从健康状态进展至3～5期时间越短则病情越重。结论1病位演变规律方面,随着伦敦分期从1期进展至5期,一般而言,肌萎缩侧索硬化中医病位有起于脾胃,再至肝肾,进而发展至心肺,最终肺脾肾皆虚的病位演变特点;亦有进展迅速者,起病直中肝肾、心肺。2病性特征方面,病程早期,病在脾胃者常合并湿浊或湿热病性;其次,病程末期,病在心肺者患者亦常合并痰浊或痰热为患;病程中后期,随着中医病位向肝肾、心肺的进展,表现为阳虚、阴虚,甚或阴阳俱虚病性。3伦敦分期3期患者NfL水平较高,因此,3期或为中医病位演变规律的关键拐点;患者从健康状态进展至3～5期的病程时间越短则NfL越高,提示若起病直中肝肾或心肺,则患者病情进展较脾胃起病者更快,病情更重。4结合上述中医病位及病性规律,治疗ALS当以补益脾胃为主,有湿者兼以化湿;以治未病思想为指导,知脾传肾,则先补肾;同时注意顾护胸中宗气;起病直中肝肾、心肺,或虽起于脾胃但已传变至肝肾、心肺者则应注意阳虚、阴虚、阴阳俱虚的不同调之。