研究背景显微镜结肠炎(microscopic colitis, MC)是一类以慢性水样腹泻、结肠镜下表现正常或大致正常、并有特征性组织病理学表现的少见疾病,它包括两个亚型：胶原性结肠炎(collagenous colitis, CC)和淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis, LC)。淋巴细胞性结肠炎特征性组织病理学表现为结肠粘膜上皮内淋巴细胞(intraepithelial lymphocytes, IEL)增多,伴随着固有层炎性细胞浸润。胶原性结肠炎除IEL增多和固有层慢性炎症外,特征性表现为结肠粘膜上皮下胶原带增厚。显微镜结肠炎发病机理不明,目前考虑是一类为以免疫异常为主的综合性因素所致的疾病。显微镜结肠炎好发于中老年人,以女性多见,主要症状表现为慢性非血性的水样腹泻,有时伴随腹痛、腹胀和夜间大便,通常无脱水,病人生活质量常受影响。研究显示,显微镜结肠炎年发病率呈增高趋势,但大部分流行病学资料来自欧洲和北美,仅有少数来自亚洲。显微镜结肠炎的诊断需结合临床表现、内镜特点及组织学特征综合分析。因为显微镜结肠炎具有的慢性腹泻、有时伴腹痛症状以及结肠镜检查正常的临床特点,与功能性胃肠病中的腹泻型IBS和功能性腹泻类似,易被误诊为腹泻型IBS和功能性腹泻。英国一项回顾性研究指出CC和LC的漏诊率可能分别高达83%和97%。在治疗上,显微镜结肠炎对皮质激素(尤其是布地奈德)效果明显,而功能性胃肠病的治疗主要涉及调节胃肠动力、调整植物神经功能及抗焦虑等方法,两类疾病的治疗原则明显不同,故而两者的鉴别诊断有重要临床意义。中国作为一个世界人口最多的国家之一,拥有大量的功能性胃肠病人群,广东省有症状符合RomeⅡ标准的IBS的标化患病率为5.67%,消化内科门诊病人中,功能性胃肠病约占10%。部分被临床诊断为症状顽固的腹泻型IBS和功能性腹泻病人中,可能存在着显微镜结肠炎的漏诊。国内部分消化科内镜医师对于慢性腹泻病人,如果结肠镜检查阴性,通常不行结肠粘膜组织病理活检,这是我国显微镜结肠炎诊断率低的一个重要原因。研究目的本研究的目的在于前瞻性检测中国南方地区结肠镜检查阴性慢性腹泻患者显微镜结肠炎的发生率,总结显微镜结肠炎患者临床特征,分析其与肠易激综合症和功能性腹泻的诊断重叠情况。资料与方法1、结肠镜检查在慢性腹泻患者中的诊断价值回顾性总结南方医院消化内镜中心近十年来2449例慢性腹泻患者(慢性腹泻组)的内镜结果,以同时期行结肠镜检查的2110例健康体检病人作为对照组,分析慢性腹泻患者内镜阴性比例、最常见的内镜下异常及病理活检率。2、结肠镜检查在无报警症状拟诊肠易激综合征患者中的诊断价值回顾性分析2000年到2009年南方医院消化内镜中心3332例无报警症状临床拟诊肠易激综合征患者的结肠镜检查结果,以同时期行结肠镜检查的1588例小于50岁的健康体检病人作为对照,分析两组患者内镜阴性比例、最常见的内镜下异常。3、中国南方结肠镜阴性慢性腹泻患者显微镜结肠炎筛查选择广东省病床数超过1000张的三家医院(南方医院、东莞东华医院、东莞市人民医院)2009年1月至2010年6月期间临床症状符合慢性腹泻并行结肠镜检查阴性患者纳入研究。由有经验的内镜医师(结肠镜检查累积达1000例以上)对病例行结肠镜全结肠检查(到达回肠末段)。仔细观察回肠末段及结肠粘膜,记录检查结果,剔除有明显粘膜异常的病例。对内镜正常或轻度异常患者于结肠升、横、降、乙部位各随机活检2块组织,置于10%的福尔马林液标本瓶中。用HE染色、HE染色联合荧光显微镜、改良Masson三色染色、Tenascin免疫组织化学方法对活检组织切片行组织病理学检查,筛查显微镜结肠炎。4、显微镜结肠炎临床病理特点分析以90例病理组织正常的结肠镜检查阴性慢性腹泻患者作为对照组,以筛选出的87例显微镜结肠炎患者,包括59例淋巴细胞性结肠炎(LC组)和28例胶原性结肠炎(CC组)作为研究对象,以分析显微镜结肠炎的人口学特征、临床症状、及预后情况,总结显微镜结肠炎的临床特点和风险因素；计算显微镜结肠炎患者中症状符合腹泻型IBS和功能性腹泻患者的比例。结果1、结肠镜检查在慢性腹泻患者中的诊断价值1999年1月至2008年12月间,南方医院消化内镜中心共有40,578例患者行结肠镜检查,其中2,449例慢性腹泻患者(慢性腹泻组)纳入本研究。同一时间段内,2110例行结肠镜检查的健康体检者作为对照(对照组)。腹泻组男性1,533例(62.6%),女性916例(37.4%),平均年龄41.6岁(9-86岁)。对照组男性1,372例(65.0%),女性738例(35.0%),平均年龄46.6岁(7-84岁),两组性别构成比无显著差别。慢性腹泻组结肠镜检查正常1369例(55.9%),发现器质性病变1080例(44.1%)。对照组结肠镜检查正常1231例(58.3%),发现器质性病变879例(41.7%)。两组结肠镜下器质性病变比例分别为：44.1%和41.7%,两组比较无显著性差异,χ2=2.756,P=0.097。慢性腹泻组在结肠镜下前五位异常病变为：非IBD-非感染性肠炎(14.6%)、非腺瘤性息肉(9.5%)、腺瘤性息肉(8.0%)、炎症性肠病(5.3%)、恶性肿瘤(3.8%)。慢性腹泻组中非IBD-非感染性肠炎(χ2=58.578,P<0.001)、炎症性肠病(χ2=59.609,P<0.001)、恶性肿瘤(χ2=21.649,P<0.001)、回肠末段炎(χ2=6.275,P=0.012)、感染性肠炎(χ2=17.019,P<0.001)、肠结核(χ2=7.021,P=0.008)、结肠黑变病(χ2=6.040,P=0.014)、寄生虫(χ2=4.245,P=0.039)检出率显著高于对照组。对照组在结肠镜下前五位器质性病变为：非腺瘤性息肉(15.2%)、腺瘤性息肉(11.3%)、非IBD-非感染性肠炎(7.4%)、憩室(4.4%)、回肠末段炎(1.9%)。对照组在腺瘤性息肉(χ2=14.124,P<0.001)、非腺瘤性息肉(χ2,2=33.427,P<0.001)、憩室(χ2=9.921,P=0.002)的检出率高于慢性腹泻组。慢性腹泻组和对照组在良性肿瘤(χ2=1.627,P=0.202)和血管性病变(χ2=0.231,P=0.631)检出率上无显著性差异。慢性腹泻组内镜下结肠粘膜活检率为24.5%(601/2449),结肠镜检查正常患者结肠黏膜活检率为：0.2%(3/1369)；对照组活检率：21.2% (446/2110)。2、结肠镜检查在无报警症状拟诊肠易激综合征患者中的诊断价值2000年1月至2009年12月期间共有4050例临床拟诊IBS患者接受了结肠镜检查,将其中满足罗马Ⅲ标准、无报警症状的3332例病人作为IBS组纳入研究。以同一时间段,行结肠镜检查的年龄小于50岁的1588例健康体检者作为对照组。其中IBS组男性1789例(53.7%),女性1543例(46.3%),平均年龄34.1岁。对照组男性1,064例(67.0%),女性524例(33.0％),平均年龄38.4岁,对照组年龄大于腹泻组,有统计学意义(t=16.406,P<0.001)。IBS组亚型分类以腹泻型为主,占72.5%。SIBS组结肠镜检查正常2323例(69.7%),发现器质性病变1009例(30.3%)对照组结肠镜检查正常969例(61.0%),发现器质性病变619例(39.0%)。两组结肠镜下器质性病变比例经Pearson卡方检验有显著性差异,χ2=36.747,P<0.001。SIBS组在结肠镜下前五位异常病变为：炎症性肠病(6.7%)、非IBD-非感染性肠炎(5.7%)、回肠末段炎(4.3%)、腺瘤性息肉(2.5%)和憩室(2.2%)。经Pearson卡方检验,肠易激综合征组中非IBD-非感染性肠炎(χ2=63.371,P<0.001)和回肠末段炎(χ2=13.757,P<0.001)较对照组显著增高。对照组在结肠镜下前五位器质性病变为：非腺瘤性息肉(14.7%)、腺瘤性息肉(6.7%)、IBD(6.1%)、憩室(3.6%)和回肠末段炎(2.2%)。经Pearson卡方检验,对照组中憩室(χ2=8.596,P=0.003)、腺瘤性息肉(χ2=49.986,P<0.001)和非腺瘤性息肉(χ2=81.437,P<0.001)的检出率显著高于SIBS(?)组。SIBS组与对照组在IBD、恶性肿瘤、良性肿瘤、寄生虫感染、感染性肠炎、血管性病变和肠结核的检出率上经Pearson卡方检验(或连续校正卡方检验)无显著性差异。两组中最常见的恶性肿瘤均为结直肠癌,其中SIBS组中发现7例,对照组中发现6例。对照组中发现1例淋巴瘤,两组均未发现类癌。3、中国南方结肠镜阴性慢性腹泻患者显微镜结肠炎筛查研究期间内,有841例行结肠镜检查的慢性腹泻患者,其中613例结肠镜检查阴性者纳入本研究。613例患者中男性370例,女性243例,平均年龄39.7岁(15岁-84岁),104例满足IBS罗马Ⅲ标准,237例满足功能性腹泻罗马Ⅲ标准。515例结肠镜检查完全正常,98例患者结肠镜检查轻度异常。613例结肠镜阴性慢性腹泻患者接受结肠粘膜随机粘膜活检,对4879块标本行组织病理学检查,453例组织病理学结果正常,160例有异常发现。其中,发现87例显微镜结肠炎(14.2%),64例显微镜结肠炎NOS(10.4%),9例嗜酸性细胞明显增多(1.5%)。87例明确的显微镜结肠炎中,淋巴细胞性结肠炎59例,胶原性结肠炎28例。28例胶原性结肠炎中,经Masson三色染色法检测出18例,经荧光显微镜和Tenascin免疫组化方法各检出25例。4、显微镜结肠炎临床病理特点分析CC组平均年龄为42.3岁,LC组平均年龄为37.4岁,对照组平均年龄为41.0岁。对照组、LC组和CC组病例在不同年龄段的构成比上,经Pearson卡方检验,无显著性差异。LC组和CC组男女性别比分别为1.8：1和1.5：1。对照组、LC组和CC组在男女性别比构成比例上,经Pearson卡方检验无显著差异,χ2=0.326,P=0.850。经Pearson卡方检验,对照组、LC组和CC组病例在抽烟史(χ2=5.505,P=0.080)、服NSAID药物史(χ2=1.598,P=0.450)上差异无显著性。服PPI类药物史、伴随疾病中糖尿病因素经LC组和CC组数据合并成MC组后,与对照组相比,通过连续校正卡方检验,差异无显著性,χ2=0.984,P=0.321(服PPI),χ2=0.209,P=0.647(糖尿病)。类风湿关节炎史在对照组、LC组和CC组病例数经Pearson卡方检验,有显著性差异,χ2=7.641,P=0.022。类风湿关节炎在LC组(15.4%)和CC组中(14.3%)比例高于对照组(2.2%),提示类风湿性关节炎是显微镜结肠炎可能的危险因素。对照组、LC组和CC组在结肠镜检查结果经Pearson卡方检验,三组在结肠镜检查正常和轻度异常比例上无显著性差异,χ2=3.141,P=0.208。显微镜结肠炎最常见的结肠镜下异常为息肉,占9.2%(8/87)。LC组和CC组大便平均次数分别为4.2和4.5,症状持续时间中位数分别为12个月和4个月。显微镜结肠炎中,最常见的伴随症状分别为：腹痛(28.7%)和腹胀(11.5%)。MC病例中,13.8%符合IBS标准,42.5%符合功能性腹泻标准,共计46.3%显微镜结肠炎符合功能性胃肠病的罗马Ⅲ标准。87例显微镜结肠炎中,成功接受电话随访71人,失访16人。71例接受随访患者中,54例症状完全缓解,6例症状部分缓解,11例症状未缓解。MC症状自然缓解率为76.1%。结论1、对于慢性腹泻患者,结肠镜检查能在44.1%的慢性腹泻患者中发现器质性变。结肠息肉、憩室、良性肿瘤、血管性病变可能不是慢性腹泻的病因。结肠镜检查正常的慢性腹泻患者结肠黏膜活检率低,仅0.2%。2、结肠镜检查能在30.3%无报警症状疑诊肠易激综合征患者中发现器质性变。肠易激综合征可能与回肠末段炎相关。对于拟诊腹泻型IBS的病人,建议行结肠镜检查并行结肠黏膜活检以除外显微镜结肠炎。3、显微镜结肠炎在中国并不少见,14.2%的结肠镜阴性慢性腹泻患者患有显微镜结肠炎。对于原因不明的慢性腹泻,结肠镜检查正常时,应行结肠粘膜多发活检以除外显微镜结肠炎。4、显微镜结肠炎在与IBS和功能性腹泻的诊断上有重叠,基于临床症状的功能性胃肠病诊断标准并不能特异性除外显微镜结肠炎。