【摘 要】
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Polo样激酶家族（polo-like kinases,Plks）是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在哺乳动物中共有五种亚型,Plk1-5。在这五种亚型中,Plk1在调节有丝分裂进程中起着至关重要的作用,会在人类多达80%的恶性肿瘤中过表达,已经成为开发抗癌药物的重要靶点。目前,已有几种Plk1小分子抑制剂进入临床研究,如BI 2536、volasertib和onvansertib等。这些P
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Polo样激酶家族（polo-like kinases,Plks）是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在哺乳动物中共有五种亚型,Plk1-5。在这五种亚型中,Plk1在调节有丝分裂进程中起着至关重要的作用,会在人类多达80%的恶性肿瘤中过表达,已经成为开发抗癌药物的重要靶点。目前,已有几种Plk1小分子抑制剂进入临床研究,如BI 2536、volasertib和onvansertib等。这些Plk1抑制剂大多靶向N端催化区域（N-terminal catalytic domain,NCD）,但部分抑制剂在临床试验中会出现抗肿瘤活性不理想、严重的副作用和单药治疗效果不佳等问题。而C端polo-box结构域（polo-box domain,PBD）为Plk家族所特有,为开发高选择性的新型Plk1抑制剂提供可能。为了找到高效和高选择性的Plk1 PBD抑制剂,我们以晶体结构中的分子碎片Z228588490为先导化合物,采用基于片段的药物设计方法,设计并合成了一系列以吡咯烷-3-羧酸为母核的化合物。合成的38个化合物均经过~1H NMR和高分辨质谱进行鉴定和确证。我们对这些化合物进行了Plk1-3 PBD激酶抑制活性筛选,得到多个活性优于先导化合物的Plk1 PBD抑制剂,其中化合物H35表现出最佳的活性(IC50=8.65μM)和选择性,其对Plk2与Plk3的选择性分别达到14.06倍和13.17倍。在细胞抗增殖活性实验中,化合物H35对三种细胞系有不同程度的抑制活性,并且在A549细胞系的抑制活性最好(IC50=15.07μM)。流式细胞术结果显示,化合物H35可以使A549细胞系停滞在G2/M期。本课题提供了一种开发靶向Plk1 PBD的小分子抑制剂的新策略,并为后续Plk1 PBD变构抑制剂的开发奠定了良好的基础。
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