【摘 要】
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Ag、Hg等重金属作为抗菌材料应用具有悠久历史,近年来,随着抗生素耐药问题的凸显,Ag、Hg相关的材料及抗菌、杀菌剂愈发受到关注。然而,Ag、Hg对细胞毒性作用的分子机制却有待阐明。一系列强亲硫性金属如Ag、Hg、Cu、Cd、Zn的毒性强弱与其亲硫性强弱基本一致,暗示着金属对细胞的毒性与亲硫性之间的潜在关系。前期研究结果表明了两种金属能够直接破坏大肠杆菌细胞中心代谢通路中一类关键脱水酶外露的活性位
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Ag、Hg等重金属作为抗菌材料应用具有悠久历史,近年来,随着抗生素耐药问题的凸显,Ag、Hg相关的材料及抗菌、杀菌剂愈发受到关注。然而,Ag、Hg对细胞毒性作用的分子机制却有待阐明。一系列强亲硫性金属如Ag、Hg、Cu、Cd、Zn的毒性强弱与其亲硫性强弱基本一致,暗示着金属对细胞的毒性与亲硫性之间的潜在关系。前期研究结果表明了两种金属能够直接破坏大肠杆菌细胞中心代谢通路中一类关键脱水酶外露的活性位点[4Fe-4S]簇,且破坏作用可能在多个层面同时发生,其他富含巯基的蛋白也是潜在的攻击靶点。本研究以大肠杆菌为模式生物,以亲硫性和毒性均最强的柔性金属Ag（I）、Hg（II）为对象,测定大肠杆菌对Ag（I）、Hg（II）的敏感性,分析金属胁迫下大肠杆菌Fe-S簇组装系统的响应,并通过融合株的构建、酶活性分析、转录组测序等手段逐一分析了综合氧化应激调控因子Oxy R、铁硫簇调控因子Isc R、铁平衡调控子Fur对Suf系统启动响应调控的分子机制。结果表明（1）Ag（I）胁迫下大肠杆菌Fe-S簇组装的备用系统Suf系统被诱导表达,但Hg（II）作用下Suf系统的诱导表达不明显;（2）敲除上游Oxy R结合位点后Suf系统仍然被诱导表达,且同样受Oxy R调控的过氧化氢酶等未过量表达;（3）Isc R表达未上升;（4）Fur调控的下游基因包括sod A、fec A、fec B等一系列基因被诱导表达。通过研究提出了银离子细胞毒性的一个作用机制:Ag（I）破坏Fe/S簇组装Isc系统迫使细胞启用备用系统Suf。同时金属破坏了细胞内Fe/S蛋白中外露的[4Fe-4S]簇,导致大量脱辅基酶的累积。细胞重构Fe/S簇增加了细胞对Fe的需求,使细胞呈现缺Fe状态,继而通过Fur调控并启动细胞缺铁应答下游基因的表达。Fur通过去抑制作用直接诱导suf操纵子及下游系列基因的表达。转录组数据从基因水平上证实了这一观点,且暗示两种金属的毒性作用可能在多个层面同时发生。研究结果进一步证明了亲硫性在金属毒性机制中的关键作用,为明晰亲硫金属致毒的首要靶点提供理论依据,并为金属在无氧条件下致毒提供了新的解释途径。
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