作为HIV-1包被三聚体中唯一暴露在外的亚基,糖蛋白gp120在病毒侵染和免疫逃逸中扮演着关键角色。尽管氢氘交换耦合质谱实验描述了gp120的构象柔性、单分子荧光共振能量转移实验观察到了构象转换,但是原子水平上gp120的构象柔性的特征和构象转换的细节仍不清楚。本文构建了unliganded和liganded状态下全长的gp120结构模型,通过计算模拟、结构性质分析、自由能图谱重构和马尔科夫状态模型等方法,深入研究了HIV-1 gp120的构象柔性和转换。结果显示(1)两个结构模型的差异主要在于V1/V2区域和V3环相对于核心结构的取向,以及桥片层单元β2/β3相对于β20-β21发夹的定位;(2)在累计达2μs的多复本分子动力学模拟中,liganded比unliganded gp120表现出更大的结构波动、更高的全局构象柔性、更显著的集体运动、以及更复杂的自由能图谱和更丰富的构象多样性;(3)通过以独有接触为集体变量的调和元动力学模拟,我们成功捕获了gp120从unliganded向liganded状态转换过程中的稀有事件:V1/V2区域的剧烈构象重排、V3环的暴露以及成熟桥片层的形成。在描述构象转换的自由能图谱中,unliganded状态处于全局自由能最小化区域(-250 kJ/mol),liganded状态位于具有较高自由能水平的局部最小化区域(-150 kJ/mol)。经过构象分布的分析,我们发现unliganded状态为优势构象,分布概率为31%,高于liganded状态的分布概率(22%);在构象转换中存在两个主要的中间态,分别占总构象的22%和25%;各个构象状态之间的转换速率指出liganded向unliganded状态的构象转换是主要路径。我们的研究印证并补充了相关的实验观测,明确了gp120两个主要构象状态的构象柔性,并首次使用计算方法观察到了二者间的构象转换。研究结果将有助于阐明gp120的构象控制机制,为抗HIV药物的研发提供帮助。