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研究目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）作为老年期最常见的痴呆类型,病因学和发病机制尚未得到完全阐明,其中β淀粉样蛋白（Aβ）瀑布假说和tau蛋白学说得到广泛支持。因此,运用遗传学手段探寻AD易感基因,研究表观遗传修饰对其表达调控的作用,并从生物学层面深入研究其参与AD病理进程的机制,一直是本领域研究重点。人类全基因组研究（GWAS）目前已发现了超过二十个与AD相关联的候选基因,髓系细胞触发受体（TREM）基因簇中多个基因已被验证与AD发病存在关联。其中TREM2基因作为AD风险基因尤其被关注,其抗炎及神经保护功能已被广泛证实。另外,TREML1（也称为TLT-1）目前被证明通过与TREM1配体竞争来拮抗TREM1的促炎激活,并推测TREML1基因与AD的发病有潜在联系。rs9357347是位于TREM基因簇上的位点,近期研究发现其变异可增加TREM2和TREML1基因表达,并被认为通过促基因表达对AD起到改善作用。因此为了进一步验证和探讨rs9357347对AD的作用机制,我们在ADNI数据库所筛选样本中探讨rs9357347对AD特异性生物学标志物的影响并进行关联性分析。研究方法:本研究从ADNI数据库（Alzheimer’s Disease NeuroimagingInitiative database）中,经过严格的质量控制筛选,最终获取了722个样本人群。临床分组包括201名CN人群、349名MCI人群和172名AD患者。在总样本基础上筛选具有脑脊液数据的人群,根据脑脊液Aβ为指标进行病理分组,最终筛选出Aβ+组人群259个和Aβ-组人群117个（Aβ+:脑脊液Aβ≤192 pg/ml;Aβ-:脑脊液Aβ>192 pg/ml）。我们使用Kruskal-Wallis检验方法和卡方检验方法,分别对临床分组（AD、MCI、CN）在相关连续变量及分类变量中是否具有统计学差异进行检验,以获得研究人群人口学特点及基线特征。之后,为了验证rs9357347与各种AD相关性标志物（CSF蛋白、MRI和FDG-PET）之间的相关性,我们使用了线性回归模型及混合效应模型,分别对横向基线数据及历时4年的纵向数据进行统计学检验。所有结果均经过z值标准化,以加强基因型之间的比较。P值<0.05被认为具有统计学意义。所有统计学分析均已校正年龄、性别、受教育程度、APOE?4等,统计学关联分析的结果采用R软件（版本3.4.0）进行数据的统计分析以及数据后期的图像制作。结果:首先,我们在临床分组的基线数据中发现,脑脊液Aβ蛋白、T-tau和P-tau181蛋白及性别、文化程度、脑体积、FDG、APOEε4等位基因频率等因素均存在显著的统计学差异,但是年龄这一因素却未被发现有明显差异性。之后rs9357347与AD标志物相关性分析,在横向数据研究中,我们发现rs9357347-cc与CSF Aβ1-42在CN组具有显著正相关性（β=0.357,P=0.009）,即该位点能减少CSF Aβ在脑内的病理性沉积。在AD组,rs9357347-cc与T-tau总水平存在显著负性关联（β=-0.436,P=0.007）。此外,我们在病理分组Aβ+分组人群中也看到类似结果（β=-0.202,P=0.036）,这表示该位点能减少脑脊液中的T-tau的数量。在纵向研究中,我们在CN组发现rs9357347-cc与Aβ1-42具有正相关性（β=0.329,P=0.023）。AD组中rs9357347-cc也被发现与T-tau（β=-0.472,P=0.002）及P-tau 181（β=-0.330,P=0.019）有负性统计学关联。同横向数据结果相符合,rs9357347与T-tau之间的负相关性在Aβ+中也得到了验证（β=-0.241,P=0.013）。结论及意义:本研究表明,rs9357347通过影响Aβ与Tau蛋白病理学最终影响AD发病进展。而这一研究结果也间接提示了TREM2及TREML1基因可能通过对Aβ及神经变性损伤的影响机制从而对AD发病过程起到重要的改善作用。本课题的这一新的发现进一步丰富和完善了TREM基因簇在AD发病过程中病理机制的研究内容,并且在探索更好针对高危人群的早期诊断及基因靶向治疗方法的道路上完善了理论基础。