【摘 要】
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新型冠状病毒（SARS-CoV-2）,已在许多方面对世界构成了巨大威胁。新型冠状病毒属于β冠状病毒,具有冠状病毒的典型特征,与SARS-CoV具有79%的同源性。在冠状病毒所有潜在的蛋白质靶标中,3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3CLpro,又叫主蛋白酶Mpro）因其高度保守的性质脱颖而出。3CLpro是一类半胱氨酸蛋白酶,主要负责病毒感染后由病毒RNA合成的病毒多聚蛋白的酶切,多聚蛋白酶切后获得多种非
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新型冠状病毒（SARS-CoV-2）,已在许多方面对世界构成了巨大威胁。新型冠状病毒属于β冠状病毒,具有冠状病毒的典型特征,与SARS-CoV具有79%的同源性。在冠状病毒所有潜在的蛋白质靶标中,3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3CLpro,又叫主蛋白酶Mpro）因其高度保守的性质脱颖而出。3CLpro是一类半胱氨酸蛋白酶,主要负责病毒感染后由病毒RNA合成的病毒多聚蛋白的酶切,多聚蛋白酶切后获得多种非结构蛋白,这些蛋白控制着病毒的复制和转录,对其生命周期至关重要。另外,人体内并未发现与Mpro同源的蛋白酶,这使得其优势更加突出。此外,受体结合域（RBD）也被认为是抗病毒感染的关键靶标之一。病毒通过其结构蛋白S蛋白进入细胞,S蛋白由两个亚基组成:S1和S2,分别负责受体识别和膜融合。S1亚基上的RBD,能特异性识别宿主细胞受体血管紧张素转化酶2（ACE2）,RBD和ACE2的结合触发S2亚基的构象变化和病毒颗粒的入侵。因此,开发能阻断RBD与ACE2结合的药物是阻止病毒进入细胞的关键。纳米抗体（Nanobody,Nb）是由驼科动物或鲨鱼产生的一种天然缺失轻链的重链抗体的可变区片段,是目前最小的具有完整抗原结合能力的单域抗体。纳米抗体分子量小,具有偏长的形状,这使其能结合传统抗体无法结合的抗原表位;另外,纳米抗体是一个单链结构域抗体,可以串联起来组成多价抗体或多特异性的抗体;纳米抗体可以在原核细胞中生产成本低廉,而且具有很高的稳定性,这些特征使得纳米抗体在疾病治疗中的应用日益广泛。本文以3CLpro和RBD为研究对象,分别进行了 3CLpro纳米抗体的筛选和RBD纳米抗体的分析和应用。一方面,通过噬菌体表面展示技术筛选3CLpro的纳米抗体,我们用3CLpro蛋白免疫骆驼,构建了一个库容为1.33×108CFU的抗体库,从中筛选到了 20个不同的纳米抗体,其中11个对3CLpro有抑制功能,而且与3CLpro的亲和力常数大多都在nM级,为抗击新型冠状病毒提供了候选药。另一方面,针对已筛选到的RBD纳米抗体进行了 X射线晶体学的研究和应用。我们从29个纳米抗体中选择了两个表位不同的纳米抗体1A7和1B11,研究发现两者均具有抗病毒功能,进一步解析了它们与RBD的复合物晶体结构,并以此为基础设计了两种形式的双表位抗体,大大增加了其与RBD的亲和力和抗病毒活性。总之,本文发现了 1 1个能够抑制3CLpro活性的纳米抗体,2个表位不同且能阻断RBD与hACE2结合的纳米抗体,能够分别从抑制病毒复制转录和病毒进入细胞两个方面抑制病毒的生命周期,可为新型冠状病毒的治疗提供候选药。
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