论文部分内容阅读
胰腺癌是一种具有很强的远端转移能力、致死性非常强的癌症,因此对胰腺癌发生与发展过程中的相关分子机制的深入了解将有助于开发新颖有效的治疗药物。LKB1是一个重要的肿瘤抑制蛋白,它在抑制肿瘤增殖过程中有重要作用,但是它在胰腺癌的进展和转移中的作用现在还不清楚。此研究中,我们发现LKB1在胰腺癌样本中存在明显的表达下调而且通过数据库分析结果显示LKB1下调预示了肿瘤的恶化与转移。此外,我们发现LKB1在胰腺癌细胞系中的缺失会诱导Snail蛋白在细胞中的表达。有趣的是,LKB1对Snail蛋白的调控作用依赖于LKB1的出核调控。体外实验结果显示,LKB1对Snail蛋白的调控可以抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭。进一步的实验表明LKB1可以与Snail相互作用,并且LKB1可以通过增强E3泛素化酶FBXL14对Snail的泛素化作用来抑制Snail的蛋白水平的。因此,此研究发现了LKB1可以通过抑制Snail蛋白的表达从而抑制胰腺癌的转移,这对深入理解LKB1的抑癌功能有重要作用,并对以后胰腺癌的诊断及干预有一定的指导意义。 苯并芘是一种在环境中普遍存在的污染物,一些食物的加工过程中(如高温煎、炸、碳烤等)也会产生苯并芘。苯并芘是一种致癌物质,国际癌症研究机构(IARC)将苯并芘归类为二级A类致癌物(二级A类致癌物即其致癌性对实验动物证据充分,但对人类而言证据有限,是一种很有可能致癌的物质)。尽管已有的报道已经对苯并芘的致癌作用以及其相关机制做出了一些研究,考虑到苯并芘的广泛存在及其危害性,以及之前研究结果的一些局限性,关于苯并芘在乳腺肿瘤发生发展中的相关机制需要更多更深入的研究与探讨。在我们的研究过程中,我们建立了一种可以模拟环境中苯并芘暴露在人体乳腺中积累效应的小鼠模型,用以研究苯并芘在乳腺癌转移中的作用和机制。我们的研究结果显示不论是在细胞还是小鼠水平苯并芘都可以增加乳腺癌细胞的迁移和侵袭。我们发现苯并芘的这种作用是通过上调细胞内的ROS水平从而诱导ERK信号通路的激活,并进一步促进基质金属蛋白酶MMP9的表达而实现的。总而言之,我们的结果表明苯并芘引起的乳腺肿瘤转移是一个重要而复杂的过程,这个过程是由苯并芘激活ROS-ERK-MMP9信号通路而实现的。