第一部分20例毛细胞白血病的临床分析及文献回顾[研究背景]毛细胞白血病(Hairy cell leukemia,HCL)是一种临床较少见的B淋巴细胞增殖性疾病,其特征是骨髓及外周血毛细胞浸润,且常累及脾脏。该疾病临床表现缺乏特异性,常表现为乏力、腹胀腹痛、出血及反复感染等症状及肝脾肿大、淋巴结肿大等体征。HCL患者血常规检测常表现为全血细胞减少,骨髓细胞学可见骨髓及外周血中出现典型的毛细胞,免疫分型通常显示特征性的表面标志。HCL通常临床进程缓慢,一线的治疗药物为嘌呤类似物(如克拉屈滨、喷他司丁)及干扰素,治疗缓解率高。本文回顾性分析2006年1月～2019年12月山东大学齐鲁医院收治的20例HCL患者的临床及实验室检查资料,通过对HCL患者临床表现、细胞形态学、病理组织学、免疫学标记及治疗和预后等资料的总结,探讨HCL的临床特征、治疗方案及生存情况。[研究目的]1.分析20例毛细胞白血病患者临床特征及实验室检查结果,了解HCL流行病学及临床特点;2.分析采取不同药物治疗的毛细胞白血病患者的治疗效果,比较不同治疗方案的利弊;3.回顾并总结国内外文献所报道的毛细胞白血病病例及研究成果,进一步指导临床工作。[研究方法]本研究采用系统性回顾的方法,收集山东大学齐鲁医院2006年1月～2019年12月收治的HCL患者的临床资料,共20例,总结其临床表现、细胞形态学、病理组织学及免疫学标记等特点,以及不同治疗方案的生存期和缓解率,用统计软件SPSS进行统计比较,定义p<0.05为差异有统计学意义。[研究结果]1.临床特征:20例HCL患者中,年龄分布33-77岁不等,中位年龄为49岁,其中15例为男性,5例为女性,男女比例为3:1。临床表现方面,乏力1 1例(55%),腹部不适6例(30%),腹部包块2例(10%),纳差4例(20%),出血8例(40%),感染5例(25%),发热2例(10%),皮肤表现2例(10%),脾大17例(85%),肝大5例(25%),淋巴结肿大11例(55%)。2.实验室检查:①血常规检查:白细胞计数(0.63-65.13)×109/L(中位数3.075×109/L),白细胞减少13例(65%),白细胞增多3例(15%);中性粒细胞计数(0.185-4.33)×109/L(中位数0.495×109/L),淋巴细胞计数(0.37-61.41)×109/L(中位数 1.46×109/L),单核细胞计数(0-5.84)×109/L(中位数0.14×109/L),单核细胞减少15例(75%);在诊断时,两系细胞减少4例(20%),全血细胞减少12例(60%)。血红蛋白49-148g/L(中位数80g/L),15例(75%)出现贫血。血小板计数(15-247)×109/L(中位数44×109/L),血小板减少者17例(85%)。②骨髓检查:19例患者于我院行骨髓穿刺检查,骨髓涂片18例(94.7%)可见异型淋巴细胞增生,14例(73.7%)可见毛细胞;14例行骨髓活检,12例(85.7%)出现骨髓纤维化,其中1例为3级,8例为2级,3例为1级。③免疫分型及基因突变:14例行免疫分型检测,9例进行BRAF基因突变检测。13例免疫分型示CD19+,CD20+,CD5-,CD10-,CD11c+,CD25+,CD103+,其中7例BRAF-V600E突变阳性,符合经典型毛细胞白血病(Classic hairy cell leukemia,cHCL)表型;1 例免疫分型显示CD11c+,CD25-,CD123-,且BRAF-V600E突变阴性,符合变异型毛细胞白血病(Hairy cell leukemia variant,HCL-V)表型。3.治疗及预后:15例进行了治疗,10例应用克拉屈滨进行治疗(7.85-10mg ivdrip qd×5d),3例应用干扰素治疗,1例进行了脾切除手术,1例口服“糖皮质激素、升血小板胶囊、维生素C”治疗。治疗后4个月评估治疗效果,13例获得血液学缓解,其中8例HCR(53.3%),5例HPR(33.3%),另外2例未达缓解,疾病稳定。所有患者随访至2020年2月,其中5例失访,14例存活,1例死亡。4.药物副反应:克拉屈滨副反应主要为骨髓抑制及感染,10例患者中7例出现粒缺,5例出现粒缺合并感染,4例为肺部细菌真菌混合感染,另有1例出现药物性肝损害。[研究结论]1.HCL患者75%为中年男性,主要临床症状为乏力、腹部不适、出血及感染,主要体征为脾肿大。2.HCL患者血常规常表现为全血细胞减少,伴单核细胞减少,骨髓检查通常可见异型淋巴细胞增生及毛细胞浸润,并且常合并不同程度的骨髓纤维化:cHCL和HCL-V在免疫分型、BRAF-V600E突变等方面存在不同,本组病例中13例符合cHCL表型,1例符合变异型毛细胞白血病HCL-V表型。3.HCL治疗效果较好,其中嘌呤类似物组更优。其主要副反应为骨髓抑制合并感染,临床工作中应注意加强感染的防治。第二部分21例T细胞大颗粒淋巴细胞白血病的临床分析及文献回顾[研究背景]T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-cell large granular lymphocytic leukemia,T-LGLL)是一种少见的淋巴系统增殖性疾病,以大颗粒T淋巴细胞(T-cell large granular lymphocyte,T-LGL)克隆性增殖为特点。该疾病表现为慢性病程,血常规检查常表现为一系或两系细胞减少,粒细胞减少较常见。T-LGLL另一个显著的特点是常合并自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、纯红细胞再生障碍性贫血等。治疗方面通常为免疫抑制治疗。本文回顾性分析2009年2月～2019年12月山东大学齐鲁医院收治的21例T-LGLL患者的临床及实验室检查资料,通过对T-LGLL患者临床特征、细胞形态学、免疫学方面等资料的总结,探讨T-LGLL的临床特征、治疗方案及预后情况。[研究方法]本研究采用系统性回顾的方法,收集山东大学齐鲁医院2009年2月～2019年12月收治的21例T-LGLL患者的临床资料,总结其临床特征、细胞形态学、是否合并自身免疫性疾病、免疫表型等特点,以及不同治疗方案的生存期和缓解率,用统计软件SPSS进行统计比较,定义p<0.05为差异有统计学意义。[研究结果]1.临床特征:21位T-LGLL患者年龄分布从29-77岁不等,中位年龄为59岁。其中16例为男性,5例为女性,男女比例约为3:1。有18名患者出现临床症状,其中乏力或疲劳13例(61.9%),腹部不适或包块5例(23.8%),出血1例(4.8%),感染6例(28.6%),体重减轻4例(19%)。体格检查方面,13例(61.9%)出现脾肿大,5例(19%)出现淋巴结肿大。6例(28.6%)合并自身免疫性疾病,其中4例合并纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA),2例合并自身免疫性溶血性贫血(AIHA),1例合并类风湿关节炎(RA)。2.实验室检查:①血常规检查:21例T-LGLL患者中,白细胞计数(1.14-39.81)×109/L(中位数为4.22×109/L),白细胞减少9例(42.9%),白细胞增多5例(23.8%),中性粒细胞计数(0.7-15.7)×109/L(中位数为1.74× 109/L),粒细胞减少9例(42.9%),无粒细胞缺乏(ANC<0.5×109/L)。淋巴细胞计数(0.3-37.16)×109/L(中位数为2.35×109/L),淋巴细胞比例 15.6%-93.4%(中位数为58.6%),淋巴细胞增多12例。血红蛋白38-156g/L(中位数70g/L),15例(71.4%)出现贫血。血小板计数(43-619)×109/L(中位数244×109/L),血小板减少者4例(19.0%)。②骨髓检查:16例(76.2%)骨髓和(或)外周血涂片中可见大颗粒淋巴细胞数量增多,骨髓活检增生活跃或低下,淋巴细胞增多,粒系、红系增生受抑,2例合并骨髓纤维化。③免疫分型:20例患者进行免疫分型检测,16例(80%)呈CD3+CD4-CD8+,1 例呈CD3+CD4-CD8-,2例呈CD3+CD4+CD8+。93.8%患者表达CD57+,40%患者表达CD16+,45.4%患者表达CD3+CD56+。④基因重排:18例患者进行基因重排检测,16例为阳性,总检出率为88.9%。PCR方法检测TCRβ阳性率为55.6%,TCRγ阳性率为72.2%,TCRδ阳性率为14.3%。⑤其他:10例患者中1例检出add(3)(q29)克隆性异常,其余9例为正常核型。3例患者抗核抗体阳性,1例患者各类免疫球蛋白均降低,诊断为普通变异型免疫缺陷病Ⅰ型继发T-LGLL。3.治疗及预后:20例患者接受了治疗:14例患者应用以环孢素为主的免疫抑制治疗方案,2例患者应用环磷酰胺为主的治疗方案,2例应用COP方案化疗一周期后序贯口服环孢素治疗,2例单用糖皮质激素治疗。20例接受治疗的患者随访至今,中位随访时间为28(4-134)个月,2例失访,4例死亡,其余14例存活至今。治疗6个月后对治疗效果进行评估,20例患者总有效率为60%,血液学完全缓解率45%,部分缓解率15%。[研究结论]1.T-LGLL患者多为中老年男性,主要临床表现为乏力、感染、脾肿大,常合并自身免疫性疾病。2.T-LGLL患者血常规检查通常表现为血细胞减少,骨髓涂片可见大颗粒淋巴细胞增多,骨髓活检可见粒红系增生受抑,符合T-LGLL经典免疫表型CD3+CD4-CD8+的患者占80%,基因重排检测通常为阳性。3.T-LGLL通常疾病进展缓慢,一线治疗为免疫抑制治疗,其他治疗方法还有联合化疗、脾切除、靶向治疗等等。